膀胱小细胞癌4例临床病理分析

杨倩倩，黄仁鹏，黄 山，刘卫硕，郭凌川

膀胱小细胞癌(small cell carcinoma, SmCC)非常罕见，仅占膀胱肿瘤的0.5%，临床上与UC的表现相似，多数膀胱SmCC患者确诊时已为晚期，预后差。目前，国内膀胱SmCC报道较少，本文回顾性分析2018年6月～2021年2月苏州大学附属第一医院诊治的4例膀胱SmCC，探讨其临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断等，旨在提高临床和病理医师的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料收集我院2018年6月～2021年2月存档的4例膀胱SmCC患者的临床病理资料，电话随访患者，随访时间截至2021年6月。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，制片，HE染色。免疫组化染色采用EnVision两步法，一抗包括CgA、CD45、CK7、CK5/6，均购自DAKO公司，Syn、CD56、CK、GATA-3、CK20、p40、Ki-67，均购自上海基因生物公司。

2 结果

2.1 临床特征4例膀胱SmCC患者均为男性，年龄47～85岁，中位年龄66岁，平均年龄66岁。2例发生于膀胱前壁，1例发生于膀胱右侧壁，1例发生于膀胱左上壁。临床表现：3例膀胱SmCC患者表现为无痛性肉眼血尿(75%，3/4)，1例表现为尿频、尿急伴排尿困难(25%，1/4)。CT及超声检查示膀胱壁软组织密度影或异常回声，膀胱壁不规则增厚。膀胱镜下观察多为菜花样、乳头状肿物，广基，多灶(表1)。

表1 4例SmCC患者的临床病理特征

2.2 病理检查

2.2.1眼观 1例膀胱全切除者，膀胱内可见菜花状肿物，大小5 cm×3 cm×2.5 cm，切面灰白色，质稍硬，肉眼侵及全层，其余均为数块碎组织，合计最大径0.3～3.5 cm。

2.2.2镜检 2例膀胱SmCC伴浸润性高级别UC，1例为膀胱SmCC伴非浸润性高级别UC，1例为单纯SmCC。SmCC成分示胞核为致密深染的圆形、卵圆形，核分裂多见，染色质细颗粒状，缺乏显著核仁，胞质稀少，肿瘤凝固性坏死常见，肿瘤细胞片状、巢状分布，其中膀胱全切除患者，肿瘤侵及膀胱全层，可见脉管癌栓，Ki-67增殖指数高。高级别UC原位成分异型显著，可呈局部层次增厚，呈乳头状，也可呈局部细胞脱失，层次变薄，仅为一至数层异型细胞；浸润成分分化差，核深染，胞质少，呈巢状分布(图1、2)。

图1 SmCC合并UC形态：A.SmCC胞核呈圆形、卵圆形，染色质细颗粒状，致密深染，缺乏显著核仁，胞质稀少，肿瘤细胞片、巢状分布，核分裂多见(红色箭头)；B.SmCC常见凝固性坏死(红色箭头)；C.肿瘤侵犯固有肌层至周围脂肪组织 图2 SmCC合并浸润性高级别UC：A.膀胱SmCC与浸润性UC交界处(红色箭头示SmCC；黑色箭头示巢状UC)，分化差的UC呈巢片状，核深染、胞质少，HE形态与SmCC较难鉴别；B.SmCC细胞CgA阳性(红色箭头)，UC阴性(黑色箭头)，EnVision两步法；C.UC细胞CK7阳性(黑色箭头)，SmCC阴性(红色箭头)，EnVision两步法

2.2.3免疫表型 SmCC神经内分泌标志物CgA(3/4)、Syn(4/4)及CD56(4/4)弥漫阳性，CK(4/4)弱阳性，淋巴瘤标志物CD45(0/3)阴性，小细胞癌Ki-67增殖指数为70%～90%。UC中CK弥漫强阳性，其中例1浸润性高级别UC腺腔标志物(CK20及GATA-3)及基底标志物CK5/6同时阳性，为腺腔、基底双表型尿路上皮癌，例2非浸润性高级别UC为CK20、CK5/6双阴性，例4浸润性高级别UC为GATA-3阳性、CK5/6阴性的腺腔型，Ki-67增殖指数为60%～70%。

2.3 随访2例患者行膀胱全切术，术后辅以化疗，1例行膀胱部分切除术，1例行经尿道膀胱肿物摘除术，随访4～36个月，平均22.25个月，仅例4患者术后身体状态差，伴发呼吸衰竭，于术后1个月内死亡，其余患者均健在。

3 讨论

UC占膀胱肿瘤的90%以上，SmCC仅占0.5%，我院同期收治的膀胱肿瘤约718例，SmCC 4例，约占0.56%，SmCC与UC临床表现相似，缺乏神经内分泌症状，为溃疡或菜花状病变，SmCC患者一般在确诊时已为晚期，中位生存期仅1.7年[1-4]。

膀胱SmCC的诊断依据WHO(2015)肺肿瘤分类公布的肺SmCC诊断标准，组织学为致密深染的圆形、卵圆形胞核伴高核分裂，染色质细颗粒状，缺乏显著核仁，胞质稀少，凝固性坏死常见，呈巢、片状分布，表达神经内分泌标志物，可局灶弱表达角蛋白[3,5]。本组4例患者，肿瘤SmCC成分具有典型的形态学特征，即胞核致密深染，核分裂多见，染色质细颗粒状，缺乏显著核仁，胞质稀少，肿瘤细胞呈巢片状分布，可见凝固性坏死，弥漫表达神经内分泌标志物CgA、Syn及CD56。

膀胱肿瘤的组织学类型不同，预后亦不同，原位UC患者的5年生存率为95.7%，伴区域淋巴结转移者为35.2%，SmCC患者的5年生存率仅为21.8%[1-3, 5]。

SmCC起源未定，有3种假说：(1)SmCC可以在膀胱非SmCC的治疗中转分化而来[1,3,6]；(2)膀胱SmCC可能来自Kulchitsky细胞的恶变[7]；(3)膀胱SmCC及UC具有相似的分子及遗传学改变，提示同一干细胞起源，向SmCC及UC双向分化[5,8]。

UC的诊断及分级依据WHO(2016)泌尿及男性生殖器肿瘤分类诊断标准，分期依据2010年美国癌症联合会公布的TNM分期标准，未行膀胱全切者，分期主要依据影像学判断，常用CT和MRI，MRI能获得更高的空间分辨率及信噪比，UC在T2WI中呈中等信号强度，固有肌层呈低信号、尿液及脂肪呈高信号[9]，SmCC在T2WI中呈相对低信号或与周围肌层等信号的宽基底息肉状肿块[10]。晚期UC有异向分化趋势，SmCC是一种少见的组织学变异体。UC主要分为三种亚型：基底型、管腔型及p53样型，基底型表达基底标志物(CK5/6)，管腔型表达腺上皮标志物(CK20)，也存在基底、管腔标志物双阳性、双阴性的病例，p53样型为野生型p53表达上调[3,5]。基底型CD44、CK5、CK6、CK14阳性，缺乏CK20阳性，管腔型的表达与之相反，GATA-3亦阳性[11]。本组4例SmCC，3例伴高级别UC，免疫组化标记CK(2/2，100%)、CK20(1/2，50%)、GATA-3(2/2，100%)、CK5/6(1/3，33%)阳性或部分阳性，神经内分泌标志物阴性。

膀胱SmCC的治疗参考肺SmCC[12]，本组2例行膀胱根治术+化疗，1例行膀胱部分切除，目前均健在，1例行经尿道膀胱肿物摘除术，术后1个月内死亡。

鉴别诊断：(1)UC，胞质较SmCC丰富，双嗜性或嗜酸性，差分化UC为不成熟核大、胞质少的肿瘤细胞实性片状分布，形似SmCC，尿路上皮标志物阳性(CK20、GATA-3等)，神经内分泌标志物阴性[3]。(2)其他器官SmCC累及膀胱，前列腺SmCC中PSA呈强阳性，且多伴TMPRSS2-ERG基因融合，膀胱原发SmCC中未检测到[13]。膀胱SmCC常有启动子TERT突变，其他器官SmCC中未检测到[14]，另外，可辅助影像学检查。(3)淋巴瘤，小细胞大的淋巴瘤与SmCC相似，但CD45等标志物阳性，神经内分泌标志物阴性，可资鉴别。

综上所述，膀胱SmCC非常罕见，且预后较差，其诊断主要依靠镜下形态学结合免疫表型，其分期需结合临床影像学检查，在患者身体状况允许的情况下，准确的病理诊断配合激进的临床处理方式可延长患者的生存期。