口腔黏膜病患者口腔念珠菌感染情况的分析

钱 棱，李留炀，许隽永

口腔念珠菌病(oral candidiasis)是口腔感染酵母样真菌——念珠菌属所引起的一种常见的黏膜疾病[1]。目前已经发现口腔中有150余种念珠菌，80%是白念珠菌感染，其可单独或联合寄生在口腔中，正常情况下不致病，当口腔微环境因某些口腔疾病、佩戴义齿等局部因素或在使用某些药物、恶性疾病及营养不良等全身因素刺激时，白念珠菌从共生生物体转变为病原体，引起感染[2-5]。本研究拟回顾性分析口腔念珠菌病在不同年龄、性别的感染情况，同时分析感染的病因、用药及实验室检查情况，以期帮助临床更快速有效地诊治口腔念珠菌病。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019年1月至12月就诊于南京医科大学附属口腔医院口腔黏膜病科且于该院检验科进行白念珠菌检查的患者,共 2 289 例，将年龄分为以下7组[6]：0～16岁(1组，38例)，17～29岁(2组，181例)，30～39岁(3组，274例)，40～49岁(4组,325例)，50～59岁(5组，535例)，60～69岁(6组，540例)，70岁及以上(7组,396例)。同时回顾分析患者年龄、性别、可能致病因素、临床诊断、药物疗效及检测手段。

白念珠菌培养结果为阳性的病例，均给予制霉素片(浙江震元制药有限公司)及5%碳酸氢钠注射液(四川科伦药业股份有限公司)治疗，具体治疗方案如下：制霉素片(1片,50万单位, 3次/d，含化)；5%碳酸氢钠注射液(5 mL,1∶1兑水，3次/d，含漱)，且嘱患者用药后半小时勿饮水或进食。药物治疗后复查，再次(一般为用药后2周)进行实验室检查(白念珠菌培养)。

1.2 研究方法

回顾性研究2019年全年进行白念珠菌检查的患者，查阅电子病历，记录相关诊断及病因等，同时记录实验室检查(白念珠菌培养及真菌镜检)结果；并对用药后(制霉菌素片；5%碳酸氢钠注射液)患者再次查询其复查的白念珠菌培养结果(一般为用药后2周)。伦理审查号为：南医口院伦审-PJ2019-044-001。

白念珠菌培养法：使用消毒棉签获取少许患处细菌样本，接种于沙保罗培养基上孵育，后挑取出生长的圆形奶油色类酵母型菌落，接种于科马嘉显色培养基上继续孵育。若科马嘉培养基上生长出绿色或蓝绿色的菌落，则判断为感染；若培养基上生长的不是上述颜色的菌落，则判断为未感染 。

真菌镜检法：棉拭子法取样直接10%KOH涂片镜检见有无菌丝和孢子。

1.3 评价指标

感染率：白念珠菌感染率 =(阳性例数÷样本数) × 100% 。

药物治疗有效率：药物治疗有效率=(阴性例数÷复查总数)× 100%。

1.4 统计学方法

数据采用SPSS 25.0统计学软件分析。用百分比表示计数资料，行χ2检验，P<0.05为有统计学差异。

2 结 果

2.1 白念珠菌病的总感染率

2019年，在南京医科大学附属口腔医院检验科共检查 2 289例白念珠菌培养病例，其中有 701例为白念珠菌培养阳性，其感染率为 30.6%。

2.2 白念珠菌与年龄及性别的关系

如表1 所示，不同性别的患者感染率并不相同，女性患者感染率为33.1%，高于男性病例(25.1%)，差异有统计学差异(P<0.05)。不同年龄段患者白念珠菌的感染率也不尽相同：50岁之前每组感染率不尽相同，无统计学差异；50岁以后随着年龄的增长，感染率有所增加，6、7组年龄段患者感染率分别与2、3、4、5组相比有统计学差异(P<0.05)(表1)。

表1 不同年龄段及不同性别白念珠菌阳性患者的分布情况 Tab.1 Distribution of Candida albicans positive patients by age and gender n(%)

2.3 白念珠菌致病因素及临床诊断分析

在白念珠菌培养阳性的患者中，最常见的诊断是口腔念珠菌病、唇舌疾病及口腔斑纹类疾病，其次是灼口综合征及干燥综合征等(表2)。唇舌疾病中最常见的是萎缩性舌炎，舌乳头炎，沟纹舌等；口腔斑纹类疾病中最常见的是口腔扁平苔藓，口腔白斑，口腔黏膜下纤维性变等。除合并念珠菌感染外，有51例白念珠菌培养阳性患者有交叉患有其他口腔黏膜疾病，其中常见的交叉疾病为口腔扁平苔藓及萎缩性舌炎(11例)，口腔扁平苔藓及灼口综合征(8例)，沟纹舌及萎缩性舌炎(5例)，干燥综合征及萎缩性舌炎(4例)，口腔扁平苔藓及干燥综合征(3例)等。且除口腔念珠菌病本身外，在常见的口腔黏膜病中，唇舌疾病白念珠菌阳性检出率较高，为34.93%，其次是干燥综合征(33.33%)，斑纹类疾病(23.67%),灼口综合征(15.64%)(表3)。

表2 不同年龄段白念珠菌阳性患者的主要临床诊断分布情况Tab.2 Distribution of main clinical diagnoses among Candida albicans positive patients of different ages n

表3 不同疾病中白念珠菌的分布情况Tab.3 Distribution of Candida albicans in different diseases n

查阅初次白念珠菌培养阳性的病例，发现共有264例有记录可疑病因，白念珠菌感染最常见的病因为：贫血、干燥综合征和糖尿病为代表的全身系统性疾病、口腔斑纹类疾病及恶性肿瘤术后(肺癌、肝癌、胃癌等)(表4)。

表4 不同年龄段白念珠菌可疑致病因素分布情况(例)Tab.4 Distribution of suspected causative factors for Candida albicans in different age groups n

2.4 不同实验室检查手段的分析(白念珠菌培养及真菌镜检)

在初诊的701例阳性患者中，有141例患者同时进行了真菌镜检，可见真菌孢子的患者为50例，阳性率为35.5%(表5)。

表5 真菌镜检在白念珠菌培养阳性患者中的情况调查Tab.5 Investigation of fungal microscopy in patients with positive culture for Candida albicans n

2.5 白念珠菌用药后情况分析

初次白念珠菌培养阳性的患者，在使用局部药物(制霉素片联合2%～3%碳酸氢钠溶液)及口腔健康指导后复查白念珠菌，共复查118例，其中有96例转为阴性，有效率为 81.36 %(表6)。

3 讨 论

口腔念珠菌病是机会性感染的疾病。在这项研究中，随着年龄的增长，男、女性亚组的口腔念珠菌感染率总体趋势是增加的。除16～29岁年龄组外，其余各年龄组女性总感染率均高于男性。综上所述，女性比男性更易患口腔念珠菌病；年龄可能是口腔念珠菌病的易感因素，年龄越大，患病概率越高，可能与复杂的全身条件(系统性疾病的增加等)、唾液流量减少、药物摄入增加和佩戴义齿等有关[7-9]。同时，研究发现未成年人白念珠菌阳性检出率较高，可能与儿童免疫力低下，易发生鹅口疮有关。

本研究中，口腔念珠菌病好发于唇舌疾病，其次是口腔斑纹类疾病，口腔斑纹类疾病检出率为23.67%，与其他研究检测到的37%相比较低[10]，究其原因，可能与临床上对患有口腔斑纹类疾病检测白念珠菌感染情况的意识不足有关。研究也发现口腔念珠菌病与口腔扁平苔藓的加重有关[10]，且与口腔斑纹类疾病如口腔扁平苔藓、口腔白斑、口腔红斑及口腔黏膜下纤维性变等口腔潜在恶性病变的发生发展有关联：口腔念珠菌长期感染导致口腔黏膜慢性炎症，以此诱导上皮发生异常增生，从而发展成潜在恶性病变；白念珠菌有毒性的胞外水解酶可能影响潜在恶性疾病；其感染口腔黏膜，激活细胞内的炎症通路，诱导宿主慢性的炎症反应，从而促进上皮的恶性转化；另外，白念珠菌的感染还可以产生大量扰乱局部微环境的活性氧及致癌的化合物，从而使正常组织恶变[11-13]。因此，提示在临床检查口腔斑纹类疾病中，要注意口腔念珠菌病的影响。

在口腔念珠菌病的病因中，系统性疾病如贫血、干燥综合征、糖尿病等占了很大一部分。关于原发性干燥综合征的研究中发现：唾液流量减少可能导致原发性干燥综合征患者白念珠菌过度生长，并可能出现临床症状[14]。铁、叶酸、维生素B12缺乏引起的贫血，都与口腔念珠菌病的发病机制有关[15]。高血糖为真菌生长提供了条件，糖尿病患者的真菌感染率明显高于非糖尿病患者[16]。与此同时，研究显示：真菌的机会性感染，特别是白念珠菌的感染，由于念珠菌种类的过度生长而影响口腔黏膜层，是癌症治疗中相对常见的不良反应[17]。本研究中也有25例恶性肿瘤患者口腔中检测出了白念珠菌。提示临床上要重视系统性疾病对口腔微环境的影响。同时，最近研究发现COVID-19也可能导致念珠菌病的发生，其原因是COVID-19会导致许多患者出现急性呼吸窘迫综合征，这引起了超级感染[18]。

本研究还回顾了解了白念珠菌培养及真菌镜检这两种检查手段。发现在白念珠菌培养阳性的患者中，有35.5%的真菌镜检出现真菌孢子、菌丝。虽然白念珠菌培养的准确率较高，真菌镜检的灵敏度等方面有一定局限，但真菌镜检可快速、无创、重复地判断取样标本中是否存在孢子、菌丝，对判断念珠菌及用药方案的选择是有一定的参考价值[19-22]，同时，真菌镜检也可辅助鉴别诊断，改善口腔念珠菌病的临床管理，为临床诊疗提供快速有效的微生物学依据。

最后，研究回顾分析了制霉素片联合使用2%～3%碳酸氢钠溶液治疗口腔念珠菌病的有效率。制霉菌素是链霉菌属的一种多烯抗真菌剂，其主要作用于真菌的细胞膜，其与控制细胞膜不对称性及流动性的麦角甾醇结合，形成气孔，从而将真菌细胞膜的渗透性破坏，以达到抗真菌的作用[23]。2%～3%碳酸氢钠溶液的 pH 值为碱性，白念珠菌最宜生存的pH 值为 酸性的4.0～6.0，因此使用2%～3%的碳酸氢钠溶液能改变并影响白念珠菌生存的环境的pH值，从而有效抑制真菌生长[24]。研究联合使用上述两种药物，治疗效果尚可。但后期可酌情考虑使用如氟康唑等全身抗真菌药。同时，近年来，光动力治疗通过抑制生物膜形成、破坏生物膜结构、杀灭生物膜内菌体及影响生物膜相关基因的表达的方式，成为治疗口腔念珠菌病新策略[25-26]。该发现为后期临床对顽固性口腔念珠菌病的治疗提供新的思路。

口腔念珠菌病是口腔黏膜病科门诊中常见的疾病。本研究综合回顾了口腔念珠菌病患者年龄、性别、病因、临床诊断、实验室检查、临床用药等方面的情况，以期了解口腔念珠菌病患病的趋势、不同年龄段好发的病因、临床诊疗等，为后期临床的诊疗等方面提供依据及支持。