基于网络药理学研究龙藤通络方治疗化疗致周围神经病变的作用机制

李全耀，姚丽秋，王筱，刘辉，施俊

·信息技术与中医药·

基于网络药理学研究龙藤通络方治疗化疗致周围神经病变的作用机制

李全耀，姚丽秋，王筱，刘辉，施俊*

上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437

运用网络药理学探讨龙藤通络方治疗化疗致周围神经病变（Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy，CIPN）的作用机制。运用TCMSP和UniProt数据库获取药物的活性成分和作用靶点，借助人类基因数据库（GeneCards）、在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）、TTD、DisGeNET及DrugBank数据库，以“chemotherapy-induced peripheral neuropathy”为关键词检索疾病相关靶点，药物作用靶点与疾病靶点取交集得到龙藤通络方作用于CIPN的预测靶点，采用Cytoscape 3.7.1软件构建龙藤通络方活性成分-靶点可视化网络、龙藤通络方与CIPN共同靶点网络。利用STRING数据库和Cytoscape 3.7.1软件构建蛋白相互作用网络，并进行网络拓扑学分析。采用Metescape数据库和在线作图工具平台进行GO功能和KEGG通路富集分析。共筛选出龙藤通络方71个活性成分，183个靶点基因；疾病相关靶点基因582个；获得91个药物与疾病共同靶点基因，核心靶点涉及AKT1、TP53、ALB、VEGFA、JUN、IL-6、CASP3、TNF、STAT3、PTEN、MYC、IL-1β、EGF、HIF1A、ESR1、EGFR等。GO功能分析得出1 520个生物过程、69个细胞组成、133个分子功能。KEGG通路分析发现190条相关信号通路，主要富集于癌症通路、癌症蛋白聚糖、小细胞肺癌、血管内皮生长因子信号通路、NF-КB信号通路、甲状腺癌等与CIPN相关的通路。龙藤通络方治疗CIPN具有多成分、多靶点及多通路的调控特点，其作用机制可能与调控炎症浸润、氧化应激及细胞生长增殖凋亡等多方面相关。

龙藤通络方；化疗致周围神经病变；网络药理学；作用机制

化疗致周围神经病变（Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy，CIPN）是化疗药损伤周围神经系统导致的一种神经毒性病变，主要表现为肢体疼痛麻木、袜套感、肌无力及肌萎缩等[1]，有严重的致残性。CIPN的发生率与化疗药物的种类及给药剂量等密切相关[2]。资料显示，联合应用化疗药时，CIPN发生率高达38%以上[3]。中医药疗法在缓解患者临床症状、提高免疫力及生活质量方面具有明显优势[4]。

龙藤通络方为上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院肿瘤科经验方，主要由伸筋草（又名穿山龙）、鸡血藤、桂枝、红花、制川乌、老鹳草、淫羊藿、细辛及威灵仙组成，具有舒筋通络、活血化瘀功效，能明显改善CIPN临床症状，降低神经毒性，提高患者生活质量。然而，目前龙藤通络方治疗CIPN的功效机理及分子作用机制尚未明确。因此，本研究基于网络药理学方法[5]，预测龙藤通络方治疗CIPN的潜在成分、作用靶点及分子通路，阐明其作用机制，以期为龙藤通络方治疗CIPN提供参考依据。

1 资料和方法

1.1 龙藤通络方有效成分及作用靶点筛选

通过中药系统药理学数据库和分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP。https://www.tcmsp-e.com/）[6]分别检索龙藤通络方中9味中药伸筋草、鸡血藤、红花、桂枝、老鹳草、川乌、威灵仙、细辛及淫羊藿的化学成分，以口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%、类药性（drug likeness，DL）≥0.18为条件，筛选有效成分。利用此平台得到有效成分的靶点蛋白，在UniProt数据库（https://www.uniprot.org/）[7]将已筛选出的有效化学成分对应的靶点与相应的人类已知基因靶点匹配，获得龙藤通络方的靶蛋白及基因。

1.2 化疗致周围神经病变靶点获取

以“chemotherapy-induced peripheral neuropathy”为关键词，分别检索人类基因数据库（GeneCards，https://www.genecards.org）[8]、在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM，http://www.omim.org）、TTD数据库（http://db.idrblab.net/ttd/）[9]、DisGeNET数据库（https://www.disgenet.org）[10]、DrugBank数据库（https://go.drugbank.com）[11]，获得与CIPN相关的所有靶点。

1.3 药物与疾病共同靶点筛选

利用Venn在线作图软件（http://www.bioinformatics.com.cn/）获得龙藤通络方潜在靶点与CIPN疾病靶点的共同靶点，绘制韦恩图。导入Cytoscape3.7.1软件，得到龙藤通络方与CIPN共同靶点网络。

1.4 构建蛋白相互作用网络

将药物与疾病共同靶点输入STRING数据分析平台（https://string-db.org）[12]进行蛋白相互作用（protein-protein interaction，PPI）网络分析，物种设置为“Homo sapiens”。为确保数据的可靠性，蛋白最低相互作用阈值设为“minimum required interaction score（＞0.4）”，获取PPI网络关系数据，导入Cytoscape3.7.1软件，进行网络拓扑分析。

1.5 GO功能富集分析和KEGG通路富集分析

将药物与疾病共同靶点输入Metascape数据库（http://metascape.org）[13]，限定物种为“Homo sapiens”，以＜0.01、Enrichment＞1.5分析其结果，选取排名前20位的GO功能富集结果和KEGG通路富集结果，利用在线软件作图工具平台进行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析，用条形图及气泡图对结果进行可视化分析，阐明龙藤通络方治疗CIPN的可能作用机制。

2 结果

2.1 龙藤通络方活性成分及靶点

龙藤通络方活性成分-靶点网络见图1，共包括354个节点，2 134条边。通过TCMSP对龙藤通络方9味中药活性成分进行筛选，结果显示，伸筋草3个，鸡血藤23个，红花17个，桂枝6个，老鹳草6个，川乌2个，威灵仙3个，细辛8个，淫羊藿23个，删除重复成分，共有71个活性成分。

注：浅蓝色矩形为9味中药名称拼音缩写，蓝色、黄橙、红色、深红、紫色、浅粉、青色及灰色六边形（图中外围左上角顺时针排列）分别代表鸡血藤、桂枝、淫羊藿、川乌、细辛、威灵仙、红花及老鹳草；伸筋草的靶点与其余8味中药重复，无单独靶点，故缺少一种颜色；9个黄色八边形代表药物共有成分；中间蓝色菱形代表靶点基因

2.2 龙藤通络方与化疗致周围神经病变相关网络及PPI网络构建

以OB≥30%、DL≥0.18筛选有效化学成分，利用UniProt数据库检出对应的靶点基因。将183个药物靶点基因与582个疾病靶点基因输入Venny在线作图软件，得到91个共同靶点，韦恩图见图2。

图2 龙藤通络方-CIPN共同靶点韦恩图

将共同靶点导入Cytoscape 3.7.1软件，建立龙藤通络方-CIPN靶点网络，见图3。

注：黄色代表共同靶点，红色代表中药，蓝色代表疾病

将共同靶点导入STRING数据分析平台进行PPI分析，获取PPI网络关系数据，将其导入Cytoscape 3.7.1软件，通过其Network Analyzer进行网络拓扑分析，见图4，该PPI网络共有91个节点、1774条边。节点大小根据自由度而定，自由度越大，节点越大；节点颜色根据自由度而定，颜色从蓝色逐渐变为红色的自由度逐渐增大；边的粗细根据介数而定，介数越大，边越粗。本研究获得核心靶点为蛋白激酶（AKT1）、抑癌基因（TP53）、白蛋白（ALB）、血管内皮生长因子A（VEGFA）、原癌基因JUN（JUN）、白细胞介素（IL）-6、胱天蛋白酶3（CASP3）、肿瘤坏死因子（TNF）、信号传导与转录激活因子3（STAT3）、人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因（PTEN）、原癌基因MYC（MYC）、IL-1β、表皮生长因子（EGF）、缺氧诱导因子（HIF1A）、雌激素受体1（ESR1）、表皮生长因子受体（EGFR）等。

图4 龙藤通络方治疗CIPN靶点PPI网络

2.3 GO功能富集分析

GO功能富集分析得出133个分子功能、69个细胞组成、1520个生物过程。对各分支排名前20位的结果进行可视化分析。分子功能主要富集在蛋白质结构域特异性结合（protein domain specific binding）、蛋白激酶结合（protein kinase binding）、DNA作用转录因子结合（DNA-binding transcription factors binding）及蛋白激酶活性（protein kinase activity）等；细胞组成主要富集在膜筏（membrane raft）、轴突（axon）及质膜蛋白复合物（plasma membrane protein complex）等；生物过程主要富集在凋亡信号通路（apototic signaling pathway）、血管生成（blood vessel development）及细胞对有机氮化合物的反应（cellular response to organonitrogen compound）等。详见图5～图7。

图5 龙藤通络方治疗CIPN靶点GO功能富集分子功能分析

图6 龙藤通络方治疗CIPN靶点GO功能富集细胞组成分析

2.4 KEGG通路富集分析

KEGG通路分析得出190条相关信号通路，对排名前20位的结果进行可视化分析，主要涉及癌症通路（Pathways in cancer）、癌症蛋白聚糖（Proteoglycans in cancer）、小细胞肺癌（Small cell lung cancer）、血管内皮生长因子信号通路（VEGF signaling pathway）、NF-КB信号通路（NF-КB signaling pathway）等信号通路。见图8。

图7 龙藤通络方治疗CIPN靶点GO功能富集生物过程分析

图8 龙藤通络方治疗CIPN靶点KEGG通路富集分析

3 讨论

CIPN是化疗常见不良反应，多种化疗药物如铂类、紫杉醇类和长春花碱类等均可导致CIPN的发生[14-16]，但不同种类的化疗药其发病机制不尽相同。其中，铂类药物的神经毒性可分为急性毒性和慢性毒性，急性毒性的产生多由于轴突表面离子通道（Na+、Ca2+等）异常[17-18]，慢性毒性多为蓄积致毒[19-20]；紫杉醇类多蓄积背根神经节（DRG）和外周神经，影响DRG、外周神经节细胞及小胶质细胞的激活[21]，进而影响轴突的电传导及递质释放，引起神经营养供能和信号传导紊乱[22-23]，导致CIPN的发生。此外，沙利度胺也会产生神经毒性，其在抗血管生成的同时，减少DRG的血供，影响轴突营养供应和能量代谢，导致神经营养因子失活[24]，从而表现出感觉神经异常。在动物实验中发现，硼替佐米也会影响DRG，造成线粒体和内质网形态功能受损，导致卫星细胞的细胞质空泡化[25]，引起周围神经系统毒性。目前的研究结果多认为CIPN与线粒体功能障碍、氧化应激反应、胶质细胞活化、离子通道改变等多种与神经病理性疼痛相关的因素有关[26]。西医治疗CIPN多采用营养神经、补充神经生长因子及给予谷胱甘肽抗氧化治疗[27-28]，疗效并不理想。

CIPN属于中医学“痹证”范畴，中医认为，化疗药物属于“毒邪”，相当于中医抗癌祛邪药物[29]，易耗伤人体正气，加之肿瘤患者正气不足，致气血两虚、痰凝血瘀[30]。针对CIPN患者气血亏虚、筋脉失养及络脉瘀阻的特点，上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院肿瘤科研制出验方龙藤通络方。其中，伸筋草祛风除湿、舒筋活络，鸡血藤活血养血、舒筋活络，二者为君药；桂枝散寒止痛、温阳通络，制川乌散寒止痛，二者为臣药，两药合用加强温阳之力；红花活血祛瘀、通经止痛，淫羊藿补肾阳、祛风湿、强筋骨，细辛祛风散寒，老鹳草、威灵仙祛风通络。全方配伍，可奏活血化瘀、温阳通络之功，有效治疗CIPN。以往治疗CIPN多用活血化瘀、舒筋通络之法，如黄芪桂枝五物汤、补阳还五汤及当归四逆汤[31]，龙藤通络方治疗CIPN也取得了很好的疗效，其治法虽与以往相同，但以伸筋草、鸡血藤为君药，桂枝、制川乌为臣，温阳与通络并用，尚未见文献报道。伸筋草又名穿山龙，味苦、微辛，性温，《本草拾遗》记载“主久患风痹，脚膝疼冷，皮肤不仁，气力衰弱”[32]，现代药理学研究发现，伸筋草具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗血小板凝集作用[33]，可用于关节酸痛、屈伸不利[34]。有研究表明，伸筋草治疗痹证有确切疗效，可以明显改善患者临床症状[35]。鸡血藤味苦、甘，性温，《本草纲目拾遗》记载“其藤最活血，暖腰膝已风寒”[36]，现代药理学研究表明，鸡血藤具有抗凝、促凝、抗纤溶和促纤溶的双向调节作用，同时对异常免疫功能也有双向调节作用[37]。有研究显示，鸡血藤可以降低CIPN发生率，且可明显降低神经毒性，改善神经传导速度[38]。现代药理学研究表明，桂枝、红花可以营养神经，改善血液循环，抑制血小板聚集和血栓形成[39-40]，川乌可以改善血液循环，具有显著的抗麻痹作用[41]，老鹳草具有抗菌、抗炎、抗氧化和抗肿瘤作用[42]，威灵仙具有抗炎、抑制氧化应激和免疫调节的作用[43-44]，细辛具有抗炎、免疫抑制及抗肿瘤作用[45]，淫羊藿具有抗炎、改善微循环、调节免疫及抗肿瘤等功效[46]。

通过PPI分析并预测，本研究获得与通路密切相关的核心靶点为AKT1、TP53、ALB、VEGFA、JUN、IL-6、CASP3、TNF、STAT3、PTEN、MYC、IL-1β、EGF、HIF1A、ESR1、EGFR等。其中IL-6、TNF及IL-1β属于炎症因子，与免疫炎症及组织坏死有关；TP53、PTEN属于抑癌基因，能够抑制肿瘤细胞的生长并诱导细胞凋亡；JUN、MYC属于原癌基因，参与细胞增殖和凋亡；VEGFA、EGF及EGFR为生长因子，能够促进细胞生长增殖、凋亡及血管生成；STAT3、HIF1A属于转录因子，能够调节肿瘤微环境及免疫应答；AKT1、CASP3属于调控因子，参与细胞生长增殖和凋亡。GO和KEGG富集分析进一步揭示了龙藤通络方治疗CIPN的作用机制。GO富集分析结果提示，龙藤通络方治疗CIPN主要涉及蛋白质磷酸化、细胞增殖与凋亡、物质代谢、炎症反应及血管发育等生物过程，细胞、细胞质、细胞膜及轴突成分的改变等细胞组分，蛋白激酶活性、蛋白质结合、酶结合、结合转录因子及凋亡信号通路等分子功能。KEGG富集分析发现，龙藤通络方主要涉及癌症通路、癌症蛋白聚糖、小细胞肺癌、血管内皮生长因子信号通路、NF-КB信号通路、甲状腺癌等信号通路，这些通路都与炎性浸润及氧化应激有关[47]。其中NF-КB通路在周围神经损伤和修复过程中具有重要作用，IL-6、TNF-α为参与应激反应和免疫调节的重要细胞因子[48-51]，IL-1β主要发挥调节炎症免疫损伤的作用[52]，它们也会参与NF-КB介导的信号通路中。当周围神经损伤时，脊髓DRG会通过NF-КB通路产生多种抗凋亡蛋白，保护神经元细胞以抗凋亡[53-54]。有研究表明，TNF-α、IL-6等炎症因子参与NF-КB通路介导的DRG神经元抗凋亡机制[55]，此外，TNF-α、IL-6及IL-1β等炎症因子也会参与NF-КB通路介导神经病理性疼痛机制，以减轻周围神经损伤后神经性疼痛反应[56]。VEGF作为促血管生成因子，内含HIF-1，能够在缺血缺氧条件下诱导血管生成[57]，而血管再生和血液供应是组织修复的前提条件，良好的血液供应和微环境不仅有利于神经再生，还可促进侧支循环建立[58-59]，以促进神经功能的恢复。

综上所述，本研究基于网络药理学方法预测龙藤通络方治疗CIPN的作用靶点及作用机制，阐明龙藤通络方治疗CIPN多成分、多靶点、多通路的调控特点，结果显示，龙藤通络方通过多种癌症通路、VEGF通路及NF-КB通路作用于AKT1、TP53、ALB、VEGFA、JUN、IL-6、CASP3、TNF等靶点发挥作用。

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[59]陶美惠.电针对大鼠周围面神经再生的作用及其与VEGF/MAPK/ERK信号通路的关系[D].泸州:西南医科大学,2019.

Study on the Mechanism ofPrescription for the Treatment of Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy Based on Network Pharmacology

LI Quan-yao, YAO Li-qiu, WANG Xiao, LIU Hui, SHI Jun*

(Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200437, China)

To explore the mechanism ofPrescription for the treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) by means of network pharmacology.The active components and action targets of drugs were obtained by TCMSP and UniProt database. With the help of GeneCards, OMIM, TTD, DisGeNET and DrugBank databases, disease-related targets were searched with “chemotherapy-induced peripheral neuropathy” as keywords, and the predictive targets ofPrescription acting on CIPN were obtained by intersection of drug action targets and disease targets. The network diagrams ofPrescription active component-potential target and common targets ofPrescription and CIPN were constructed by Cytoscape 3.7.1 software. The protein-protein interaction network was constructed using STRING database and Cytoscape 3.7.1 software, and the network topology analysis was performed. Metescape database and online mapping tool platform were used for GO and KEGG enrichment analysis.Totally 71 active components ofPrescription were screened, with 183 target genes and 582 disease-related target genes; 91 drug-disease common target genes were obtained, and the key targets included AKT1, TP53, ALB, VEGFA, JUN, IL-6, CASP3, TNF, STAT3, PTEN, MYC, IL-1β, EGF, HIF1A, ESR1, EGFR and so on. GO functional analysis yielded 1 520 biological processes, 69 cellular components, and 133 molecular functions. The KEGG pathway analysis identified 190 associated signaling pathways related to CIPN, such as pathways in cancer, in cancer proteoglycans, small cell lung cancer, VEGF signaling pathway, NF-КB signaling pathway, and thyroid cancer.Prescription in the treatment of CIPN involves the regulation features of multi-components, multi-targets and multi-pathways, and its mechanism may be related to the regulation of inflammatory infiltration, oxidative stress, cell growth, proliferation and apoptosis.

Prescription; chemotherapy-induced peripheral neuropathy; network pharmacology; mechanism

R277.7；R273

A

2095-5707(2022)02-0001-08

10.3969/j.issn.2095-5707.2022.02.001

李全耀,姚丽秋,王筱,等.基于网络药理学研究龙藤通络方治疗化疗致周围神经病变的作用机制[J].中国中医药图书情报杂志,2022,46(2):1-8.

上海市科学技术委员会科研计划项目（18401905100）；上海市慈善癌症研究中心基金（2017-2020）

李全耀，E-mail: li18238713347@163.com

施俊，E-mail: shijundoctor@163.com

（2021-09-24）

（修回日期：2021-10-08；编辑：魏民）