CA724、HE4检测对妊娠合并卵巢癌病人诊断价值及其与超声造影参数相关性

张春蕾，陈艳梅，赵洪焕，徐进霞，韩素桂，李 涛，孙 星，龚振英

随着我国妇女孕期保健规范化，越来越多的卵巢肿瘤在产科检查中被发现，由于妊娠期的特殊性，妊娠合并卵巢癌的诊疗需要综合考虑孕周、母体、胎儿、肿瘤类型、分期等多方面情况，诊断及治疗难度明显提高[1-2]。目前，血清肿瘤标志物在恶性肿瘤诊断中展现出良好前景[3-4]。糖类抗原724(carbohydrate antigen 724，CA724)是一种广谱肿瘤标志物，被证实在卵巢癌、结直肠癌等病人血清中呈高表达状态，对肿瘤的诊断具有较高敏感性[5-6]。人附睾分泌蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)同样在卵巢癌病人体内呈现较高表达，有研究[7-8]证实其诊断卵巢癌的特异性高达95%。基于此，本研究探讨血清CA724、HE4检测对妊娠合并卵巢癌病人诊断价值，并分析其与超声造影参数的相关性，旨在为临床诊断、治疗妊娠合并卵巢癌提供依据。现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2020年5月唐山市人民医院妊娠合并卵巢癌病人68例作为观察组，年龄25～38岁，体质量指数(BMI)20.5～26.3 kg/m2；同期选取正常妊娠孕妇200名作为对照组，年龄22～37岁，BMI 20.7～26.8 kg/m2。2组年龄、经产情况、BMI、孕期、户籍地差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)，具有可比性。

(1)观察组纳入标准：①自然受孕；②妊娠期首次检出卵巢癌，符合卵巢癌诊断标准[9]；③认知功能良好，无沟通交流障碍；④病人及家属知晓本研究，已签署同意书。(2)对照组纳入标准：①自然受孕；②无妊娠期合并症；③认知功能良好，无沟通交流障碍；④孕妇及家属知晓本研究，已签署同意书。

排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤者；(2)人工受孕者；(3)血液系统疾病病人；(4)心脑血管疾病病人；(5)肺肝肾等脏器功能不全者；(6)传染性疾病病人；(7)严重感染性疾病病人；(8)自身免疫性疾病病人。

1.2 方法 血清指标检测：入组当天，采集所有研究对象空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min转速、8 cm半径离心处理10 min，取血清置于-80 ℃冷藏室保存。选用罗氏Cobase 602型电化学发光分析仪(德国)及配套罗氏诊断公司试剂盒、校准品、质控品，采用电化学发光法检测血清CA724、HE4水平，采用抗体夹心法检测。操作严格按照试剂盒说明书完成。

表12组一般资料比较[n；百分率(%)]

超声检查：观察组病人均于妊娠终止后1周内行超声造影检查，采用美国GELOGIQ E9型彩色多普勒超声诊断系统，探头频率6.0～7.5 MHz，嘱咐病人适度充盈膀胱，检查时病人取截石位，探头常规套安全套、涂抹耦合剂，置入病人阴道内，紧贴阴道穹隆扫描，首先采用二维超声进行常规检查，探测卵巢位置、大小、形态、回声等情况，完成后切换至CDFI模式，将Sono Vue超声造影剂经肘正中静脉快速团注至受检者体内，实时动态观察卵巢肿瘤内造影剂的灌注情况，储存动态图像，获取时间-强度曲线，计算达峰时间(time to peak，TTP)、增强强度(enhanced intensity，EI)。

1.3 观察指标 比较2组CA724、HE4水平；比较观察组不同临床病理特征病人血清CA724、HE4及妊娠终止后超声造影参数，临床病理特征包括年龄、孕期、病理类型、FIGO分期、分化程度、浸润深度，其中病理类型、FIGO分期、分化程度、浸润深度均参照相关指南[10]进行判定。

1.4 统计学方法 采用χ2检验、t检验、Ridit检验、方差分析、q检验、Spearman相关分析、受试者工作特征(ROC)曲线分析和De Long检验。

2 结果

2.1 2组血清CA724、HE4水平比较 观察组血清CA724、HE4水平均明显高于对照组(P<0.01)(见表2)。

表2 2组血清CA724、HE4水平比较

2.2 血清CA724、HE4对妊娠合并卵巢癌诊断价值 绘制血清CA724、HE4诊断妊娠合并卵巢癌的ROC曲线，结果显示，二者联合诊断的AUC最大，为0.940，最佳诊断敏感度、特异度分别为88.24%、92.00%(P<0.01)(见图1、表3)。

表3 血清CA724、HE4对妊娠合并卵巢癌诊断价值

2.3 不同临床特征观察组病人血清CA724、HE4水平及妊娠终止后超声造影参数比较 不同年龄、孕期、病理类型观察组病人的CA724、HE4、EI、TTP差异均无统计学意义(P>0.05)，不同FIGO分期、分化程度、浸润深度病人CA724、HE4、EI、TTP差异均有统计学意义(P<0.05～P<0.01)(见表4)。

表4 观察组不同临床特征病人血清CA724、HE4及妊娠终止后超声造影参数比较

2.4 观察组病人血清CA724、HE4水平与超声造影参数的相关性 观察组病人血清CA724、HE4水平与EI均呈正相关关系(r=0.938、0.883，P<0.05)，与TTP均呈负相关关系(r=-0.849、-0.816，P<0.05)(见图2)。

2.5 观察组病人CA724、HE4和EI、TTP与临床病理特征的相关性 观察组病人CA724、HE4、EI与FIGO分期、浸润深度均呈明显正相关关系(P<0.01)，与分化程度均呈明显负相关关系(P<0.01)；TTP与FIGO分期、浸润深度均呈明显负相关关系(P<0.01)，与分化程度呈明显正相关关系(P<0.01)(见表5)。

表5 血清CA724、HE4、超声造影参数与妊娠合并卵巢癌临床病理特征关联性(r)

3 讨论

卵巢肿瘤为妇科常见疾病之一，资料显示，妊娠期卵巢肿瘤的发生率为0.3%～5.4%，其中绝大多数病人为卵巢良性肿瘤，但也有少数病人为卵巢癌，其发病率为0.075%～0.110%[11-13]。近年，随着女性生育年龄的推迟和肿瘤发病的年轻化，妊娠合并卵巢癌的发病率逐年升高[14-15]。妊娠合并卵巢癌病人早期多无明显症状，同时妊娠期特有的生理变化，可掩盖卵巢癌部分特征，导致诊断延误，多数病人确诊时间多为孕中、晚期或产后[16]。积极探寻妊娠合并卵巢癌早期诊断的敏感性、特异性指标，对疾病的早期检出和治疗具有重要意义。

本研究发现，妊娠合并卵巢癌病人的血清CA724、HE4水平均明显高于正常妊娠孕妇，提示血清CA724、HE4可能参与卵巢癌的发生。CA724是一种糖蛋白抗原，目前多用于卵巢癌及胃癌诊断和预后监测[17-18]。国外研究[19]发现，64%的进展期卵巢癌病人伴有CA724高表达。胡薇等[20]研究发现，CA724诊断卵巢癌AUC为0.845，诊断敏感度、特异度均达到70%以上，具有较高诊断效能。HE4是一种Whey酸性蛋白家族分泌蛋白，在正常人血清中无明显变化，但在卵巢子宫内膜样癌、浆液性卵巢癌及子宫内膜癌病人血清中明显升高，被认为是卵巢癌的肿瘤标志物[21]。高全霞等[22]研究证实，HE4在卵巢癌诊断方面具有较高的敏感度和特异度，是早期筛查卵巢癌最具潜力的标志物。但目前血清CA724、HE4在妊娠合并卵巢癌诊断方面的价值尚无研究报道。本研究中，ROC曲线分析发现血清CA724、HE4及二者联合检测诊断妊娠合并卵巢癌的AUC均在0.83以上，具有良好诊断效能，尤其是二者联合诊断的AUC高达0.940，诊断敏感度为88.24%，特异度提高至92.00%，可为妊娠合并卵巢癌的早期诊断提供更准确的数据支持。

超声造影是评价卵巢癌恶性程度的重要方法，该技术将超声与造影技术相结合，利用造影微泡在血流中强散射作用，可清晰显示肿瘤内较深部位肿瘤内血流的特征，且能良好显示微小血管和低速血流，能更准确地评价肿瘤的血流灌注情况[23-24]。新近研究[25]指出，超声造影可量化评价肿瘤内血管的丰富程度及灌注模式，准确辨别病灶与周围组织间的细微差别，同时能减少主观因素对诊断结果的影响，在恶性肿瘤诊断方面具有较高应用价值。本研究结果显示，观察组病人血清CA724、HE4与EI呈正相关关系，与TTP呈负相关关系。EI、TTP是超声造影检查的主要参数，卵巢癌病灶组织内新生血管数量较多，且分布密集，导致肿瘤组织内血流阻力降低、流速进一步增大，超声造影特征为EI升高、TTP降低[26-27]。由此可见，血清CA724、HE4水平与妊娠合并卵巢癌病人超声造影参数存在密切关系，可在一定程度上反映肿瘤组织内血流灌注情况。且本研究结果显示，观察组病人血清CA724、HE4、EI、TTP与FIGO分期、浸润深度、分化程度均存在相关性。提示早期行超声造影检查和检测血清CA724、HE4水平可辅助临床评估妊娠合并卵巢癌恶性生物学行为。

综上，CA724、HE4在妊娠合并卵巢癌病人血清中呈明显高表达状态，早期明确二者表达水平可辅助临床诊断妊娠合并卵巢癌，且各指标水平可在一定程度上反映肿瘤组织内血流灌注情况，与卵巢癌分期、浸润深度及分化程度密切相关，具有较高应用价值。本研究仍存在一定不足，如未探究终止妊娠前后各指标的变化对肿瘤生物学行为的影响，有待后续研究中进一步探讨。