急性缺血性脑卒中后睡眠障碍与生态学执行功能的相关研究

张业敏，杨丽亚，张鹏飞，林丽娟

急性缺血性脑卒中病人存在多种难以治愈的临床表现，既往人们多关注于肢体偏瘫、失语、大小便失禁以及步态不稳等运动症状，近年来，卒中后睡眠障碍、认知功能障碍、焦虑抑郁等非运动症状引起临床的重视。脑卒中后合并睡眠障碍患病率约38.2%[1]，若不及时发现及治疗，会引起严重的认知功能障碍甚至痴呆的发生[2]。目前国内外针对卒中后睡眠障碍与认知功能关系的研究甚多。执行功能是认知功能的重要组成部分，但单独针对与执行功能关系的研究较少，反映受试者日常环境下生活状态的“生态学”研究未见报道。既往对执行功能的研究[3]多运用威斯康辛测试、数字广度测验、Stroop ABC卡片测验、伦敦塔测验等实验性“操作”式的神经-心理评估。ROTH等[4]修订的执行功能行为评估量表成人版(BRIEF-A)能更全面体现执行功能的生态学维度，已在癫痫、焦虑抑郁、精神分裂症、颅脑外伤等疾病的研究中应用[5]。本研究旨在探讨急性缺血性脑卒中后睡眠障碍与生态学执行功能的特点及关联性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2019年8月至2020年12月于安徽医科大学附属巢湖医院神经内科就诊的急性缺血性卒中住院病人(主诉既往无睡眠障碍史)103例，住院7 d采用匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)进行评分，分为睡眠障碍组55例(PSQI评分≥7分)与睡眠正常组48例(PSQI评分<7分)。纳入标准：(1)年龄46～79岁；(2)受教育程度：初中及以上文化水平(>5年)，能配合理解问卷；(3)卒中的诊断标准参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[6]，并通过计算机断层扫描(CT)或核磁共振成像(MRI)确诊；(4)急性缺血性卒中首次病人；(5)发病在2～3 d内；(6)美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分<7分。排除标准：(1)既往存在睡眠障碍者；(2)排除行溶栓、机械取栓病人；(3)有精神类障碍、智力障碍或认知功能受损疾病史；(4)近半月服用有可能影响睡眠及认知的药物者；(5)PSG监测存在睡眠呼吸暂停低通气综合征者；(6)发病时罹患严重心、肝、肺、肾等脏器病变；(7)有严重的言语、视觉、听觉障碍者。本研究经本院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 人口统计学及临床资料收集 自编包含人口统计学和临床基础资料的收集表，包括性别、年龄、受教育年限、NIHSS量表评分、PSQI总分、高血压、糖尿病及冠心病病史，吸烟史(每天至少1支，且时间在半年以上)、大量饮酒史(平均每日100 mL及以上，乙醇浓度40度及以上，时间半年以上)等。

1.2.2 神经-心理检测工具 (1)生态学BRIEF-A[7]量表。该量表含有总分(GEC)、元认知指数(MI)和行为管理指数(BRI)以及各因子。MI维度包括5项因子：组织、计划、工作记忆、任务启动和任务监控；BRI维度包括4项因子：转换、抑制、自我监控和感情控制。量表共含75项条目，GEC、MI及BRI、各因子计算的原始评估分按每个年龄段查表项转换为标准T-Score分。分值越高，生态学执行功能的损害相对较重。该量表已被证明在我国文化环境下有良好效度[8]。(2)多导睡眠图监测(PSG)。对入组病人运用多导睡眠仪(澳大利亚Condair Grael)监测，分析心电信号、呼吸信号，同时测量自主神经系统的动态变异。所有病人在PSG检查前1～2 d内禁止服用影响可能睡眠的食物或药物(安眠药、酒、咖啡等)。检查当晚21:00前至多导睡眠图检查室，于23:00时按要求连接好检测装备就寝。第二天晨7:30结束，并收集相关数据。睡眠相关参数包括睡眠总时间(TST)、睡眠效率(SE)、入睡潜伏期(SL)、快速眼动睡眠相期(REM)、REM相期入睡潜伏期(RL)、入睡后觉醒时间(WASO)、非快速眼动睡眠相一期(NREM1)、非快速眼动睡眠相二期(NREM2)、非快速眼动睡眠相三期(NREM3)和REM相期睡眠时间分别占睡眠总时间的比例(NREM1%、NREM2%、NREM3%和REM%)。(3)PSQI量表。分析病人睡眠质量状态，该表内容包含19个自评项目以及5个他评项目，总计分21分，得分越高，睡眠质量状况越差。PSQI评分≥8分病人表示存在睡眠障碍。(4)NIHSS量表。用于急性缺血性脑卒中病人的神经功能受损的评估，该表内容包括意识的水平、遵从指令、回答问题、眼球运动、面肌瘫痪、上下肢运动、肢体协调、感觉障碍、语言及构音等11项评估项目。总计分范围为0～42分，分数越高，神经损伤越严重。

1.3 统计学方法 采用t检验、χ2检验和线性回归分析。

2 结果

2.1 2组一般资料比较 2组病人性别、受教育程度、年龄、NIHSS评分、吸烟史、大量饮酒史、高血压病史、冠心病及糖尿病史差异均无统计学意义(P>0.05)。睡眠障碍组病人PSQI总分明显高于睡眠正常组(P<0.01)(见表1)。

表1 2组一般资料比较

2.2 2组生态学执行功能评分比较 睡眠障碍组BRIEF-A量表GEC、MI及其因子(组织、计划、工作记忆、任务启动、任务监控)、BRI及其因子(转换、抑制、自我监控、感情控制)评分均高于睡眠正常组(P<0.05～P<0.01)(见表2)。

表2 2组BRIEF-A量表评分的比较分)

2.3 2组PSG评分比较 与睡眠正常组相比，TST缩短， SE下降，NREM3%减少，RL、SL、WASO、NREM1%、REM%增加，差异有统计学意义(P<0.05～P<0.01)(见表3)。

表3 2组 PSG睡眠参数比较

2.4 BRIEF-A量表评分与PSG睡眠参数的多元线性回归分析 分别以BIREF-A量表中的GEC、MI和BRI为因变量，以多导睡眠图睡眠参数TST、SE、SL、RL、WASO、NREM1%、NREM2%、NREM3%及REM%为自变量，多元逐步线性回归分析结果显示，GEC、MI、BRI与TST、SE均呈负相关关系(P<0.05～P<0.01)；GEC、MI与NREM3%均呈负相关关系(P<0.01和P<0.05)，与REM%均呈明显正相关关系(P<0.01)；GEC与REM%均呈明显正相关关系(P<0.01)(见表4)。

表4 BRIEF-A量表评分与PSG睡眠参数的多元线性回归分析

3 讨论

睡眠障碍常表现为睡眠时长的不正常或睡眠中出现的异常行为﹐也表现为睡眠和觉醒周期节律性的交替紊乱[9]。不仅影响缺血性脑卒中的转归预后，甚至引起认知功能加重以及痴呆的发生[10]。认知功能受损早期往往表现为执行功能的障碍，执行功能是人类一种高级认知形式[11]。执行功能是指行为个体有效地启动并完成特定的目标，将各不同的认知形式协同实施的能力。执行功能既涉及复杂的、高水平的认知过程例如计划、组织等，也对低水平的认知过程如记忆、感情控制的表达。生态学是一种将执行功能工具的研究结果应用于现实生活的方法。既往主要研究执行功能的方式包括：威斯康辛测试反映的工作记忆、认知转移功能；数字广度测验反映短时记忆(工作记忆)功能；Stroop ABC卡片测验反映选择性抑制和冲动控制能力；伦敦塔测验反映转移和任务启动的能力。这些操作性检测方法仅能反映部分的执行功能，而本研究的BRIEF-A量表反映了执行功能9个因子的特点和环境下的生活状态，较前更具有全面性和生态性。

FERNANDEZ-MENDOZA等[12]研究发现，短睡眠时间组(睡眠时间<6 h)病人在匹配年龄、性别、种族和体质量指数、受教育年限以及一般基础病下，其工作记忆、组织能力和处理速度等执行功能较正常睡眠时间对照组水平下降。本研究结果显示，急性缺血性脑卒中后睡眠障碍病人其生态学执行功能量表GEC、MI以及因子(组织、计划、工作记忆、任务启动、任务监控)、BRI以及因子(转换、抑制、自我监控、感情控制)的评分，均高于不合并睡眠障碍者，与前者研究一致。表明与不合并睡眠障碍者相比，合并睡眠障碍病人存在生态学执行功能受损。急性缺血性脑卒中合并睡眠障碍病人存在执行功能的损害，可能与大脑结构、功能和或神经-内分泌因素的变化有关。

执行功能的神经解剖学基础是大脑额叶，执行功能控制网络主要由前额叶的背外侧皮层、眶额叶皮层和基底神经节区域、前扣带回皮质组成的额叶-纹状体环路和小脑组成。前额叶皮层的主要功能是执行的控制，其他皮质和皮质下区执行的辅助过程的优化与调节[13]。神经影像有研究[14-15]结果显示，睡眠障碍病人的前额叶皮层的功能或结构改变，包含局部区域代谢减退、激活性减低和体积的减少，可能引起依赖于该区域的执行及控制功能受损。JOO等[16]应用核磁共振成像研究发现睡眠障碍病人背外侧前额叶平层区的灰质浓度显著减少，且前额叶皮层灰质浓度与睡眠障碍严重程度、入睡后觉醒程度以及睡眠潜伏期呈负相关关系。DRUMMOND等[17]对睡眠障碍病人采取N-back任务试验进行工作记忆测试并行3.0T功能核磁共振成像(functional magnetic resonance imagine，fMRI)扫描，结果发现睡眠障碍阳性组与对照组在工作记忆任务上存在差异，同时fMRI证实睡眠障碍病人工作记忆任务相关大脑区域的激活程度较低。

JC等[18]研究发现，睡眠障碍病人存在睡眠-觉醒时间紊乱，TST缩短，WASO增加。睡眠障碍病人有24 h高觉醒状态，在认知、行为、自主或中枢神经系统水平上的高活性，会干扰病人的开始或维持睡眠的能力，并导致白天的认知功能受损。本研究也显示，睡眠障碍组TST缩短，WASO、SL、RL的增加，与其研究结果一致。睡眠障碍病人的过度高觉醒状态可能与神经内分泌系统中下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴以及交感-肾上腺髓质轴高活跃性相关，导致激素分泌或分布的异常，以及脑部结构和功能连接的变化。与觉醒时间延长有关的神经内分泌递质功能的失调是导致急性缺血性脑卒中后合并睡眠障碍的重要因素。THOMAS等[19]研究表明，5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)是介导感觉释放传递的神经递质，5-HT和NE神经元的轴突通过丘脑以及基底节区到达双侧额叶的皮层。睡眠障碍病人睡眠和觉醒周期的改变，5-HT和NE的激素水平下降，神经系统的兴奋性高，进而引起认知及执行功能的损害[20]。

HONG等[21]研究发现，NREM期的NREM3缺乏，NREM1、NREM2及REM期时间增加，可减少脑源性神经营养因子的合成、并降低颅内神经元突触可塑性，进而影响工作记忆等执行功能。本研究也显示，与睡眠正常组相比，睡眠障碍病人NREM1%、REM%增多，NREM3%减低；GEC、MI与REM%呈正相关关系，与NREM3%呈负相关关系。NREM1、NREM2 期属于浅层睡眠期，NREM1期是从清醒状态到睡眠状态的过渡，而NREM2期已进入真正的睡眠状态，NREM3期则属于深层睡眠阶段，NREM3期是处理脑组织代谢产物，同时调节日间神经元神经递质有关的主要阶段。

综上，急性缺血性脑卒中后睡眠障碍病人存在生态学执行功能的受损，与TST、SE、NREM3%及快速眼动睡眠时间占比相关。本研究样本量少，且单中心研究，存在一定的选择偏倚。未来将加大样本量，同时进一步注于神经影像和神经内分泌等方面的研究。