益肾活血方联合硼替佐米治疗对多发性骨髓瘤肾损害患者Cys C、RBP、β2-MG、24 h尿蛋白定量的影响

李宜真 王栋范 李慧

【摘要】 目的：探讨益肾活血方联合硼替佐米治疗对多发性骨髓瘤肾损害患者胱抑素C（Cys C）、血视黄醇结合蛋白（RBP）、血β2-微球蛋白（β2-MG）、24 h尿蛋白定量的影响。方法：选取2019年5月-2020年5月广州市中西医结合医院收治的108例多发性骨髓瘤肾损害患者进行研究，采用随机数字表法将患者分为研究组（n=54）和对照组（n=54），对照组进行硼替佐米VD方案的药物治疗，研究组进行VD方案联合益肾活血方的药物治疗。分析两组患者的临床疗效、不良反应、Cys C、RBP、β2-MG、24 h尿蛋白定量、骨代谢因子及免疫功能情况。结果：与对照组相比，研究组临床总有效率较高（P<0.05），不良反应发生率较低（P<0.05）;与对照组相比，研究组治疗后Cys C、RBP、β2-MG及24 h尿蛋白定量均較低（P<0.05）;与对照组相比，研究组治疗后ALP及BGP水平均较高（P<0.05），CTX-Ⅰ水平较低（P<0.05）;与对照组相比，研究组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及Treg均较高（P<0.05）。结论：与单纯应用硼替佐米VD方案治疗相比，联合益肾活血方治疗对多发性骨髓瘤肾损害效果更为显著，可以有效改善患者骨代谢因子，提高免疫力，减少不良反应，具有较高的安全性，有利于促进其康复，值得大力推广。

【关键词】 益肾活血方 硼替佐米 多发性骨髓瘤 肾损害 Cys C 24 h尿蛋白定量

Effects of Yishen Huoxue Decoction Combined with Bortezomib on the Quantitative Levels of Cys C， RBP， β2-MG and 24 h Urinary Protein in Multiple Myeloma Patients with Renal Damage/LI Yizhen， WANG Dongfan， LI Hui. //Medical Innovation of China， 2022， 19（02）： 0-056

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Yishen Huoxue Decoction combined with Bortezomib on the quantification of cystatin C （Cys C）， blood retinol binding protein （RBP）， blood β2-microglobulin （β2-MG） and 24 h urinary protein in patients with multiple myeloma with renal damage. Method： A total of 108 patients with renal damage of multiple myeloma admitted to Guangzhou Integrated Chinese and Western Medicine Hospital from May 2019 to May 2020 were selected for this study， they were divided into study group （n=54） and control group （n=54） by random number table method. The control group received Bortezomib VD regimen， and the study group received VD regimen combined with Yishen Huoxue Decoction. Clinical efficacy， adverse reactions， Cys C， RBP， β2-MG， 24 h urinary protein， bone metabolic factors and immune function of the two groups were analyzed. Result： Compared with the control group， the total clinical effective rate was higher in the study group （P<0.05）， and the incidence of adverse reactions was lower in the study group （P<0.05）. Compared with the control group， the levels of Cys C， RBP， β2-MG and 24 h urinary protein in the study group were lower after treatment （P<0.05）. Compared with the control group， ALP and BGP levels were higher in the study group after treatment （P<0.05）， while CTX-Ⅰ level was lower in the study group （P<0.05）. Compared with the control group， CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ and Treg were higher in the study group after treatment （P<0.05）. Conclusion： Compared with the single application of Bortezomib VD regimen， the combined treatment of Yishen Huoxue Decoction has a more significant effect on renal damage of multiple myeloma， which can effectively improve the bone metabolism factors of patients， improve immunity， reduce adverse reactions， and has a high safety， which is conducive to promoting rehabilitation， and is worthy of promotion.

[Key words] Yishen Huoxue Decoction Bortezomib Multiple myeloma Renal damage Cys C 24 h urinary protein quantification

First-author’s address： Guangzhou Integrated Chinese and Western Medicine Hospital， Guangzhou 510800， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.02.013

多发性骨髓瘤作为一种恶性浆细胞疾病，肾损害为常见的并发症，患有该病不仅会造成肾功能紊乱，还会引起蛋白尿，若不能得到及时有效治疗就会发展为肾衰竭。患者出现肾损害在早期较为隐匿，会严重影响其预后效果，是造成多发性骨髓瘤患者死亡的主要原因之一[1]。临床研究显示，多发性骨髓瘤肾损害患者的死亡率高于肾未损伤患者[2]。以往临床采用传统化疗方案治疗，效果不甚理想。近年来，随着对该病的深入研究，发现益肾活血方与硼替佐米治疗该病具有良好的效果。因此本文探讨了益肾活血方与硼替佐米治疗多发性骨髓瘤肾损害患者的效果，并分析对其产生的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年5月-2020年5月广州市中西医结合医院收治的108例多发性骨髓瘤肾损害患者进行研究，采用随机数字表法将患者分为研究组（n=54）和对照组（n=54）。上述患者均经过影像学技术确诊。（1）纳入标准：①患者均符合中华医学会制定的《多发性骨髓瘤诊治指南》相关诊断标准[3];②生存期超过3个月。（2）排除标准：①对本研究所涉及药物过敏者;②免疫系统、血液系统等重大疾病者;③认知障碍者;④临床资料不完整。患者对该研究均知情同意，且本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 （1）对照组给予硼替佐米VD方案治疗。硼替佐米（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20183102，规格：3.5 mg），1.3 mg/（次·m2），皮下注射，于每个疗程的第1、4、8、11天给予治疗，28 d为一疗程，连续治疗3个疗程;同时应用地塞米松磷酸钠（生产厂家：贵州天地药业有限责任公司，批准文号：国药准字H52020477，规格：

1 mL︰5 mg）治疗，静脉注射，20 mg/次，于每个疗程的第1、2、4、5、8、9、11、12天使用。（2）研究组给予VD方案联合益肾活血方治疗。VD方案用法同对照组，同时给予益肾活血方，基本组成：仙灵脾25 g、补骨脂25 g、丹参10 g、田七10 g、黄芪30 g、山慈菇10 g，水煎服，煎取100 mL，

1剂/d，早晚分服。由本院制劑室提供，1 mL相当于1.43 g生药，4 ℃冰箱保存备用。步骤：清洗药材;浸泡;武火，煎煮30 min，取药液200 mL;过滤;药材二次加水，二煎文火煎煮30 min，取药汁200 mL;过滤;混合两次药液，共400 mL;煎煮至200 mL;上剂再次浓缩，最后得药液100 mL，4 ℃保存待用。连续治疗3个疗程。

1.3 观察指标与判定标准 （1）比较两组临床疗效。疗效判定标准，显效：患者经3个疗程治疗后，测定后发现其血尿中没有M蛋白，骨髓涂片中的浆细胞比例≤5%;有效：患者血尿中的M蛋白及浆细胞比例≤50%;无效：经治疗后患者上述指标水平未改善。总有效=显效+有效。（2）比较两组的不良反应发生情况，包括骨髓抑制、消化道及心肌损害[4]。（3）比较两组胱抑素C（Cys C）、血视黄醇结合蛋白（RBP）、血β2-微球蛋白（β2-MG）和24 h

尿蛋白定量。应用全自动生化分析仪（BS-220，江苏安茂医疗科技有限公司）测定Cys C、RBP及β2-MG;应用沉淀法测定24 h尿蛋白定量[5]。（4）比较两组骨代谢因子。碱性磷酸酶（ALP）采取酶联免疫吸附法（ELISA）测定;骨钙素（BGP）和Ⅰ型胶原C末端肽（CTX-Ⅰ）采取电化学发光免疫分析法测定[6]。（5）比较两组免疫功能。CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及调节性T细胞（Treg），应用流式细胞仪（Calibur，南京珺蔚生物科技有限公司）检测[7]。

1.4 统计学处理 数据应用SPSS 18.0进行分析，其中计数资料采用率（%）表示，进行字2检验;计量采用（x±s）表示，进行t检验。P<0.05提示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 研究组男28例，女26例;年龄34～81岁，平均（57.5±2.8）岁。对照组男29例，女25例;年龄35～80岁，平均（57.6±2.7）岁。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效对比 与对照组相比，研究组总有效率较高（字2=5.547，P<0.05），见表1。

2.3 两组不良反应发生情况对比 与对照组相比，研究组不良反应发生率较低（字2=4.963，P<0.05），见表2。

2.4 两组Cys C、RBP、β2-MG及24 h尿蛋白定量对比 治疗前，两组的Cys C、RBP、β2-MG及24 h

尿蛋白定量比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，与对照组相比，研究组Cys C、RBP、β2-MG及24 h尿蛋白定量均较低（P<0.05）。见表3。

2.5 两组骨代谢因子对比 治疗前，两组骨代谢因子对比，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，与对照组相比，研究组ALP及BGP水平均较高，CTX-Ⅰ水平较低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.6 两组免疫功能对比 治疗前，两组免疫功能比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，与对照组相比，研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及Treg均较高（P<0.05）。见表5。

3 讨论

多发性骨髓瘤其临床症状为高钙血症、贫血及肾损害，而骨髓瘤引起的肾损害是临床上一种常见的并发症，也是造成患者早期死亡的重要因素[8-9]。中医认为该病的发病主要原因为脉络、脏腑及筋骨失于濡养。多发性骨髓瘤肾损害包括管型肾病及肾小球淀粉样变性等病理类型。患者肾损害不仅会影响其预后，而且大多数患者的生存期均未超过2年[10]。因此应用中西医联合方法治疗对多发性骨髓瘤肾损害患者改善预后，减轻临床症状具有十分重要的意义。

益肾活血方中的补肾药物可以促进骨髓造血干细胞的增殖和造血，调节患者的免疫功能，有效减轻炎症反应，降低炎症产生的损伤，延缓其肾脏组织纤维化的发展，进而有效改善肾脏功能。同时活血化瘀药物则具有抗血小板聚集、抗凝以及增强纤维蛋白溶解的作用，改善患者微循环和毛细血管通透性，避免微血栓形成，有效降低血液黏稠度，改善患者的肾功能[11-12]。同时益肾活血方通过改善患者的中医证候，有利于提高其生存质量，减轻疾病带来的痛苦[13]。现代药理显示，活血化瘀药方的病理特点为抗凝、抗肿瘤以及调节免疫功能等[14]。其中药方中的补骨具有补益肝肾功效，与黄芪配伍可以发挥补益气血的作用，与丹参配伍可以发挥活血祛瘀的作用。临床研究发现，补肾活血中药可以改善退变过程中软骨的组成和代谢，抑制滑膜炎症反应，有效改善其骨内微循环障碍，同时还可以抑制氧自由基对机体产生的损伤，减少氧化氮含量，进而抑制软骨细胞的凋亡。硼替佐米可以抑制细胞和骨髓微环境的旁分泌来控制肿瘤细胞的生长，而且还可以通过抑制瘤细胞的生长和脱氧核糖核酸（DNA）修复等，避免其骨髓瘤細胞产生的耐药性[15]。同时硼替佐米还是一种蛋白酶体抑制剂，通过选择性的结合蛋白酶体的苏氨酸，抑制蛋白酶的活性[16]。本研究的结果显示，与对照组相比，研究组临床总有效率较高（P<0.05），不良反应发生率较低（P<0.05）。表示益肾活血方与硼替佐米联合治疗多发性骨髓瘤肾损害患者效果显著，不良反应少。

Cys C可以在肾小球滤过作用中自由通过，还不会与其他蛋白产生复合物，而且也不会受到炎症反应及感染等的影响，是一种较为理想的内源性标志物[17]。通常情况下，β2-MG在机体中甚微，而多发性骨髓瘤肾损害患者因瘤细胞异常增生，其肾功能损害，导致该水平上升[18]。大部分的RBP不可以被肾脏器官滤过，其主要是被近端小管重吸收而代谢，因此在正常情况下尿液中的RBP含量比较小，只有在其重吸收受到损伤时，该水平才会出现明显上升[19]。研究显示，蛋白尿是多发性骨髓瘤肾损害的早期临床症状，甚至有的患者在早期只表现出蛋白尿[20]。因此观察上述指标对判定治疗效果具有一定积极。现代药理学显示，田七不仅可以双向调节，还有利于促进凝血，而且又可以血块溶解。其中田七中的总皂苷可以增加血小板中的二磷酸腺苷水平，抑制血栓素A2的形成，具有抗凝和抑制血小板聚集的效果，而且还可以有效避免血液黏度增加。山慈菇则具有清热解毒和化痰散结的功效，有研究发现山慈菇具有一定的抗肿瘤作用，而且还可以提高机体骨髓造血功能，在一定程度上改善外周循环，其与药方中的仙灵脾、补骨脂、丹参以及黄芪联合应用，可以共奏补肾活血的功效。本研究的结果显示，治疗后，与对照组相比，研究组Cys C、RBP、β2-MG及24 h尿蛋白定量均较低（P<0.05）。表示益肾活血方联合硼替佐米治疗患者可以有效降低Cys C、RBP及β2-MG等水平。

临床研究认为造成骨质破坏的主要因素是溶骨与成骨的失衡，其临床表现出成骨分化障碍等，而ALP和BGP指标可以在一定程度上反映成骨细胞活性[21]。另外CTX-Ⅰ可以反映骨转换和骨吸收[22]。硼替佐米能够减少破骨细胞数，改善患者骨量丢失情况，益肾活血方还可以降低其各级血管密度。本研究结果显示，治疗后，与对照组相比，研究组ALP及BGP水平均较高（P<0.05），CTX-Ⅰ水平较低（P<0.05）。由此可见益肾活血方与硼替佐米联合治疗患者可以改善其骨代谢因子。

在多发性骨髓瘤肾损害疾病发展中，其免疫功能占有十分重要的作用，临床研究表明，患者会出现细胞免疫功能异常，如CD4+/CD8+比例出现降低[23]。在机体免疫功能中Treg作为一种可调节的T细胞，能够诱导免疫无能及免疫抑制。本研究的结果显示，治疗后，与对照组相比，研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及Treg均较高（P<0.05）。表示益肾活血方和硼替佐米共同治疗患者能够明显提高其免疫功能。分析原因可能是益肾活血方可以显著抑制血管与骨髓基质形成谷氨酸类的衍生物，进而达到调节免疫功能的目的[24]。而硼替佐米能够将瘤细胞黏附情况进行破坏，显著抑制瘤细胞的生长因子表达，促进其进行凋亡。

综上所述，与单纯应用硼替佐米VD方案治疗相比，联合益肾活血方治疗对多发性骨髓瘤肾损害效果更为显著，可以有效改善患者骨代谢因子，提高免疫力，减少不良反应，具有较高的安全性，有利于促进其康复，值得大力推广。

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（收稿日期：2021-03-18） （本文编辑：张爽）