肺癌根治术后联用奥希替尼对Ⅰ~Ⅱ期肺癌患者生存时间及LATS2和Ki-67表达的影响

鲍杰 张波 刘鸿运

【摘要】 目的：研究肺癌根治術后联用奥希替尼对Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者生存时间及大肿瘤抑制因子2（LATS2）和Ki-67表达的影响。方法：选取2017年2月-2018年10月于朝阳市中心医院接受肺癌根治术治疗的Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者82例纳入研究，采用电脑随机数字表法分为联合组和常规组，每组41例。常规组术后予以常规抗感染、止痛以及补液等对症治疗，联合组则于常规组的基础上增用奥希替尼治疗。分析两组治疗前后生活质量和血清VEGF、CEA水平及LATS2、Ki-67表达，比较两组1、2年无瘤生存率。结果：治疗后，联合组及常规组FACT-G评分分别为（80.42±7.35）、（71.65±6.23）分，均明显高于治疗前，且联合组高于常规组（P<0.05）。治疗后，联合组血清VEGF、CEA水平均低于常规组（P<0.05）。治疗后，联合组LATS2阳性率高于常规组，而Ki-67阳性率低于常规组（P<0.05）。联合组1、2年无瘤生存率分别为90.24%、75.61%，均高于常规组的73.17%、53.66%（P<0.05）。结论：肺癌根治术后联用奥希替尼可有效提高Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者生命质量，延长生存时间，且有效改善LATS2和Ki-67表达。

【关键词】 奥希替尼 肺癌根治术 生存时间 大肿瘤抑制因子2 Ki-67

Influence of Osimertinib Combined after Radical Lung Cancer Treatment on the Survival Time and LATS2 and Ki-67 Expression in Patients with Stage Ⅰ-Ⅱ Lung Cancer/BAO Jie， ZHANG Bo， LIU Hongyun. //Medical Innovation of China， 2022， 19（02）： 0-022

[Abstract] Objective： To study influence of Osimertinib combined after radical lung cancer treatment on the survival time and tumor inhibitory factor 2 （LATS2） and Ki-67 expression in patients with stage Ⅰ-Ⅱ lung cancer. Method： A total of 82 patients with stage Ⅰ-Ⅱ lung cancer who received radical lung cancer treatment in Chaoyang Central Hospital from February 2017 to October 2018 were enrolled in this study， the patients were divided into combined group and conventional group by computer random number table method， 41 cases in each group. The conventional group was treated with conventional anti-infection， analgesia and fluid rehydration， while the combined group was treated with Osimertinib on the basis of the conventional group. The quality of life， serum VEGF and CEA levels and expressions of LATS2 and Ki-67 were analyzed before and after treatment， and the 1 year and 2 years disease-free survival rates were compared between the two groups. Result： After treatment， FACT-G scores of the combined group and the conventional group were （80.42±7.35） and （71.65±6.23） scores， respectively， which were significantly higher than those before treatment， and the combined group was higher than that of the conventional group （P<0.05）. After treatment， serum VEGF and CEA levels in combined group were lower than those in conventional group （P<0.05）. After treatment， the positive rate of LATS2 in the combined group was higher than that in the conventional group， while the positive rate of Ki-67 was lower than that in the conventional group （P<0.05）. 1 year and 2 years disease-free survival rates in the combined group were 90.24% and 75.61%， respectively， which were higher than 73.17%， 53.66% in the conventional group （P<0.05）. Conclusion： Osimertinib combined with radical resection of lung cancer can effectively improve the quality of life， prolong the survival time of stage Ⅰ-Ⅱ lung cancer patients， and effectively improve the expression of LATS2 and Ki-67.

[Key words] Osimertinib Radical resection of lung cancer Survival time Large tumor suppressor factor 2 Ki-67

First-author’s address： Chaoyang Central Hospital， Liaoning Province， Chaoyang 122000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.02.005

肺癌根治术是国内外公认的治疗肺癌最有效手段，亦是唯一可治愈肺癌的方式[1-2]。随着近年来医疗水平的不断发展以及肺癌早期诊断手段的日新月异，越来越多的早期肺癌患者被检出，从而使得临床上可接受肺癌根治术治疗的患者日益增多。另有相关研究报道显示，术后辅助化疗可在一定程度上改善肺癌患者的预后转归[3]，是目前临床研究的热点。奥希替尼是近年来所开发的一种新型靶向治疗药物之一，亦是第3代表皮生长因子受体（EGFR）络氨酸激酶抑制药（TKIs），可发挥明显的抑制肿瘤细胞增殖、分化作用，促进肿瘤细胞的凋亡[4]。鉴于此，本文通过研究肺癌根治术后联用奥希替尼对Ⅰ-Ⅱ期肺癌患者生存時间及大肿瘤抑制因子2（LATS2）和Ki-67表达的影响，旨在探寻最佳治疗措施，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年2月-2018年10月于朝阳市中心医院接受肺癌根治术治疗的Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者82例纳入研究，以电脑随机数字表法分作联合组和常规组，每组41例。纳入标准：（1）所有受试者均经病理检查确诊为肺癌，且临床分期为Ⅰ～Ⅱ期[5];（2）均拟行肺癌根治术治疗;（3）年龄≥20岁;（4）无临床病历资料缺失。排除标准：（1）存在远处转移者;（2）术后发生严重脏器功能衰竭者;（3）神志异常或合并神经系统疾病者;（4）正参与其他研究者;（5）研究过程中因各种原因退出或失访者。本研究与《赫尔辛基宣言》相关要求相符。

1.2 方法 两组受试者均实施开胸肺癌根治术治疗，术后予以常规抗感染、止痛以及补液等对症治疗。联合组则于常规组的基础上增用奥希替尼（生产厂家：AstraZeneca AB，批准文号：国药准字J20180027，规格：80 mg）治疗，80 mg/d，口服，以21 d为1个疗程，连续治疗4个疗程。

1.3 观察指标与判定标准 （1）比较两组治疗前后生活质量。采用癌症患者生命质量测定量表（FACT-G）实现对所有受试者治疗前后生活质量的评价，该量表主要包括生理状况、情感状况、社会/家庭状况、功能状况4个维度，共27个条目，每个条目计分0～4分，总分0～108分，得分越高预示生活质量越高[6]。（2）比较两组治疗前后血清VEGF、CEA水平。分别于治疗前1 d以及治疗结束后，采集所有受试者清晨空腹状态下肘静脉血3 mL，以8 cm为离心半径，实施时长为10 min的3 000 r/min离心处理，获取血清保存在-80 ℃冰箱中备用。VEGF检测方式为酶联免疫吸附法，一应操作均严格遵循试剂盒说明书完成，相关试剂盒购自上海圻明生物科技有限公司;CEA采用电化学发光法完成检测，使用仪器为ELECSY 2010化学发光免疫分析仪（购自瑞士Roche公司），试剂选择配套试剂。（3）比较两组治疗前后的LATS2和Ki-67表达情况。分别于治疗前1 d以及治疗结束后，采集两组受试者的肺癌组织，常规石蜡包埋处理，制成厚度为4 μm的连续切片。检测方式为免疫组织化学法，首先将石蜡切片通过二甲苯和梯度乙醇实施脱蜡水化，PBS重复冲洗3次后实施高压抗原修复，灭活内源性过氧化物酶，以PBS漂洗3次。滴加5%BSA封闭液，室温条件下孵育20 min，甩去多余液体，随后加入适量浓度的兔抗人LATS2、Ki-67抗体，于4 ℃的保湿盒中孵育过夜。之后继续滴加二抗，室温条件下孵育

20 min。最后进行DAB显色，苏木精复染，中性树胶封片，于显微镜下观察并拍照。免疫组化染色评分标准：LATS2、Ki-67均定位于细胞核，染色评分主要是以染色强度和染色阳性细胞百分比评分之和进行表示。其中染色强度评分如下：无着色即0分，黄色即1分，棕色即2分，棕褐色即3分;阳性细胞百分比评分如下：阳性细胞占比<10%为0分，10%～25%为1分，26%～75%为2分，≥76%为3分。总分0～1分即阴性，2～6分即阳性[7]。（4）比较两组患者1、2年无瘤生存率。

1.4 统计学处理 数据处理软件为SPSS 22.0，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 联合组男25例，女16例;年龄33～73岁，平均（54.83±10.34）岁;病理类型：腺癌29例，鳞癌10例，其他2例;临床分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期21例。常规组男26例，女15例;年龄32～75岁，平均（54.91±10.36）岁;病理类型：腺癌31例，鳞癌7例，其他3例;临床分期：Ⅰ期18例，Ⅱ期23例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后FACT-G评分比较 治疗前，两组FACT-G评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，联合组及常规组FACT-G评分均明显高于治疗前，且联合组高于常规组（P<0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后血清VEGF、CEA水平比较 治疗前，两组血清VEGF、CEA水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组血清VEGF、CEA水平均低于治疗前（P<0.05）;治疗后，联合组血清VEGF、CEA水平均低于常规组（P<0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前后LATS2和Ki-67表达比较 治疗前，两组LATS2阳性率和Ki-67阳性率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，联合组LATS2阳性率高于常规组，而Ki-67阳性率低于常规组（P<0.05）。见表3。

2.5 两组1、2年无瘤生存率比较 联合组1、2年无瘤生存率分别为90.24%、75.61%，均高于常规组的73.17%、53.66%（P<0.05），见表4。

3 讨论

随着近年来相关研究的不断深入，越来越多的学者发现部分肺癌患者存在EGFR基因突变，从而开启了肺癌的精准医学时代，通过靶向EGFR基因治疗可在一定程度上延长患者的生存期[8-10]。然而，既往临床上应用较为广泛的1代或2代EGFR-TKIs药物虽然均可获得一定的治疗效果，但存在获得性耐药率较高的特点，从而促使患者难以从药物治疗中获益，其中绝大多数的耐药均是因T790M突变导致。奥希替尼属于第3代EGFR-TKIs药物，亦是目前临床上唯一可治疗EGFR T790M突变阳性且对第1代EGFR-TKIs耐药的肺癌靶向相关药物[11]。相关动物实验证实，奥希替尼可在一定程度上抑制肺癌小鼠肿瘤的生长，改善免疫功能，延长生存期[12]。

本研究发现，肺癌根治术后联用奥希替尼可有效提高Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者生命质量，同时有效延长生存时间。分析原因，奥希替尼是近年来开发的新型靶向药物，主要作用于EGFR信号通路，可竞争性结合EGFR抑制络氨酸激酶活化，进一步干扰EGFR信号通路活化，最终起到抑制肿瘤细胞的增殖、转移目的，和肺癌根治术联合应用时可起到协同作用，促进了肿瘤细胞的凋亡，从而可为患者的生活质量改善创造有利条件[13-15]。此外，VEGF属于血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可促进血管的新生，CEA是临床上广泛用以反映肿瘤细胞活性的肿瘤标志物之一。因此，监测上述两项指标表达水平，可直观反映肿瘤组织的发生、发展过程。而本研究结果发现，治疗后，联合组血清VEGF、CEA水平均低于常规组（P<0.05）。究其原因可能和奥希替尼有效抑制EGFR T790M突变阳性或癌细胞扩散密切相关。另外，LATS2基因主要定位于13q11-q12染色体区域上，是Hippo信号通路的重要环节，在维持基因稳定性、调节细胞周期以及抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡等过程中起着至关重要的作用，属于抑癌基因之一[16-18]。Ki-67是细胞核相关性抗原，属于非组蛋白之一，是目前临床上应用较为广泛的细胞增殖标记物之一，可有效反映肿瘤细胞增殖效率，对指导临床治疗以及预后评估均有极其重要的意义。本研究结果显示，治疗后，联合组LATS2阳性率高于常规组，而Ki-67阳性率低于常规组（P<0.05）。这提示了肺癌根治术后联用奥希替尼可上调LATS2表达以及下调Ki-67表达。考虑原因可能和奥希替尼有效抑制EGFR下游信号分子磷酸化，促进了肿瘤细胞凋亡有关[19-20]。

综上所述，肺癌根治术后增用奥希替尼可在一定程度上延长患者的生存时间，同时可上调LATS2表达以及下调Ki-67表达。

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（收稿日期：2021-05-11） （本文编辑：张爽）