术前滑液细胞因子与镜下肩袖撕裂修复预后

胡 滨，刘 宁，袁 鹏，冯 杨

（郑州市骨科医院运动医学科，河南 郑州 450052）

关节镜修复肩袖撕裂伤（rotator cuff tear,RCT）不仅具有创伤小、并发症少等优势，且可保护三角肌组织，预防术后粘连，利于患者早期康复［1］。但研究显示，部分RCT患者经关节镜治疗后可能会出现预后不良情况，增加二次手术风险［2］。因此，积极探讨可能与RCT患者关节镜治疗后预后不良的相关指标，对改善患者预后尤为重要。肩关节Neer评分系统是临床评估肩关节损伤治疗情况的常用方式，通过观察患者疼痛、肩关节活动范围等，以明确治疗情况，但该评估方式容易受患者主观感觉影响，且无法量化分析患者预后不良风险［3］。报道指出，滑液细胞因子表达变化与RCT的发生、发展密切相关［4］。生长素释放肽（ghrelin）是生长激素促分泌素受体内源性配体，不仅具有促进生长激素释放作用，且可参与免疫调节与炎症反应，抑制炎症因子表达［5］。而炎症反应与RCT病情发展密切相关，白细胞介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β）作为白细胞介素1家族重要一员，具有促炎症介质分泌作用，可加剧机体炎症反应［6］。上述两种细胞因子可能与RCT关节镜治疗预后有关，但目前尚无相关报告。鉴于此，本研究分析滑液ghrelin、IL-1β水平与RCT患者关节镜治疗预后的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：（1）有明确外伤史，且经MRI检查显示肩袖断裂；（2）有手术治疗指征，并接受关节镜手术；（3）美国纽约麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists,ASA）［7］分级为Ⅰ～Ⅱ级别；（4）单侧裂伤。

排除标准：（1）因严重心肺功能不全、出血性疾病或凝血功能障碍等，患者不能耐受手术；（2）肩部急性损伤；（3）合并肩关节感染或骨肿瘤；（4）神经系统疾病导致的肩功能障碍；（5）既往有肩关节手术史。

1.2 一般资料

本研究为前瞻性研究，2019年6月—2020年6月，共80例患者符合上述标准，纳入本研究。其中，男 47例，女 33例；年龄 42～63岁，平均（52.46±3.24） 岁；病程 3～17 个月，平均 （9.13±2.23）个月；损伤部位：左肩28例，右肩52例。本研究获得医院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

1.3 手术方法

所有患者均在关节镜下行肩修复术，全麻，采用侧卧位，后入路置入30°关节镜，前侧入路进水，由第3入路用电动刨刀进行清理。观察肩袖撕裂的类型、大小等情况，使用等离子电刀依次松解冈上肌肌腱、冈下肌肌腱表面的粘连，在足印区内缘撕裂口大小置入1～3枚内排锚钉，并缝合，缝合尾线于肱骨大结节外侧15 mm位置进行外排锚钉固定。活动肩关节，彻底止血后，全层缝合切口。

1.4 滑液细胞因子检测

于术前行关节腔穿刺，抽取肩关节滑液1～2 ml，采用低速离心机（上海卢湘仪离心机仪器有限公司，型号：TD4），以3 000 r/min离心15 min，离心半径为10 cm，取上清液用酶联免疫吸附试验法测定ghrelin、IL-1β水平，检测试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司，检验流程严格按照试剂盒说明书进行。

1.5 评价指标

记录患者相关资料，包括：性别、年龄、病程和侧别。影像评估损伤严重程度［10］，以及肌肉脂肪浸润（goutallier）程度［11］。肌肉脂肪浸润程度：0级，肌肉正常，无脂肪条纹；1级，肌肉组织中有部分脂肪条纹；2级，肌肉组织脂肪浸润明显，但肌肉组织量大于脂肪组织；3级，肌肉组织与脂肪组织含量相当；4级，脂肪组织含量大于肌肉组织。

术后6个月采用肩关节Neer评分［8］评估患者治疗效果，优：≥90分，良：80～89分，可：70～79分，差：＜70分；将临床结果评定为优良的患者纳入优良组，可和差患者纳入不良组［9］。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 临床结果

80例患者均顺利完成手术，无严重并发症。80例中，单排修复27例，双排修复45例，缝线桥修复8例。所有患者均获得6个月随访以上，Neer评分由术前的（69.63±5.71）分显著增加至末次随访时的（81.52±6.49）分，差异有统计学意义（P＜0.001）。临床结果评定为，优33例，良25例，可18例，差4例。优良率为72.50%（58/80）。

2.2 预后分组单项术前因素比较

按末次随访时临床结果评定，将患者分为良好组58例，不良组22例，两组患者单项因素比较见表1。两组年龄、性别、病程、侧别、影像损伤程度分级和影像脂肪浸润程度分级的差异均无统计学意义（P＜0.05）。但是良好组的术前关节滑液ghrelin水平显著高于不良组（P＜0.05），而良好组的术前关节滑液IL-1β水平显著低于不良组（P＜0.05）。

表1 临床结果优良与不良两组患者单项因素比较

2.3 相关与回归分析

末次随访时80例患者Neer评分与术前影像分级的Speraman秩相关分析，Neer评分与滑液ghrelin和IL-1β水平的Pearson直线相关分析见结果见表2。末次随访时，Neer评分与术前影像损伤程度分级和脂肪浸润分级无相关性（P＞0.05）。末次随访时，Neer评分与术前滑液ghrelin呈显著正相关（P＜0.05），而与术前滑液 IL-1β呈显著负相关（P＜0.05）。

表2 末次随访时Neer评分与术前影像及检测指标的相关分析结果（n=80）

以临床结果良好与不良的二分变量为因变量，其他术前因素为自变量的二元多因素逻辑回归分析结果见表3。模型分类能力为96.30%，经卡方检验模型有效（x2=85.928，P＜0.001），结果表明：术前ghrelin高表达是临床结果不良的保护因素（OR=0.276，P＜0.05），IL-1β高表达是临床结果不良的危险因素（OR=1.142，P＜0.05）。

表3 临床结果优良与不良的二元多因素逻辑回归结果

2.4 ROC分析

术前滑液ghrelin和IL-1β水平预测临床结果良好与不良的ROC分析结果见表4及图1。术前滑液ghrelin、IL-1β单一检测及联合均具有预测临床结果的价值。

图1 滑液ghrelin、IL-1β单一及联合预测RCT患者关节镜治疗预后不良风险价值的ROC曲线图，说明术前滑液ghrelin和IL-1β水平单一及联合预测RCT患者关节镜治疗预后不良的价值较高，且以联合预测的价值最好，意味术前滑液ghrelin、IL-1β等可用于预测RCT患者关节镜治疗预后情况

表4 术前滑液Ghrelin和IL-1β水平预测关节镜治疗预后的ROC分析结果

3 讨论

本研究最重要的发现是术前滑液细胞因子的变化与镜下肩袖撕裂修复预后存在一定的关系。目前，临床治疗RCT多采用关节镜微创治疗，以修补损伤肩袖，改善肩关节功能，但仍有部分患者可能会出现预后不良情况，增加二次手术风险［12］。因此，明确可能与RCT患者关节镜治疗预后有关的相关指标，对指导早期干预意义重大。

报道指出，关节病变时，损伤组织会释放多种生物因子进入滑液，而滑液中生物因子变化不仅可反映关节组织损伤情况，还可参与疾病发展过程［13］。ghrelin具有促进细胞增殖分化、参与免疫调节等生物学作用［14］。研究表明，ghrelin表达与骨关节疾病密切相关，其可增加骨密度，促进骨形成［15］。同时，ghrelin还可参与机体炎症反应，抑制肿瘤坏死因子-α、白细胞介素6等多种炎症因子的合成［16］。而炎症反应与RCT病情严重程度的关系已得到临床证实，炎症因子长期刺激会促进组织纤维化，从而加剧炎性疼痛，影响肩关节活动范围［17，18］。钟浩博等［19］研究显示，关节滑液中ghrelin蛋白表达与RCT病情有关，ghrelin蛋白越低，患者病情程度越严重。由此可见，ghrelin蛋白表达越低，患者机体内的炎症反应越重，加重病情，从而影响肩袖损伤程度。IL-1β可启动免疫应答、炎症反应，通常情况下，滑液中IL-1β含量较低，但当肩袖损伤后，损伤组织会释放IL-1β，导致滑液IL-1β水平显著升高［20，21］。据报道，IL-1β 可作用于辣椒素受体，促进前列腺素合成，从而增强痛觉敏感性，诱发疼痛［22］。动物研究指出，RCT大鼠关节滑液中IL-1β、白细胞介素6等炎症因子表达增加，且炎症因子水平与关节疼痛程度呈正相关［23］。结合ghrelin、IL-1β作用机制猜想，二者可能与RCT患者关节镜治疗预后有关。

经回归分析结果显示，术前关节液ghrelin、IL-1β异常表达与RCT患者关节镜治疗预后有关，ghrelin过表达可能是RCT患者关节镜治疗预后不良的保护因子，IL-1β过表达可能是RCT患者关节镜治疗预后不良的影响因子。分析原因在于，ghrelin表达降低会导致IL-1β及其他炎性因子大量生成，而炎症因子会增强痛觉敏感性，加重关节疼痛程度，影响患者关节镜治疗后康复训练，从而影响治疗预后［24，25］。绘制 ROC 曲线发现，关节液 ghrelin、IL-1β预测RCT患者关节镜治疗预后不良有较高的价值，且随ghrelin水平降低、IL-1β水平升高，患者治疗预后不良风险升高。针对此结果建议，对于术前关节液ghrelin低表达、IL-1β过表达的RCT患者，临床应尽早行关节镜治疗，并合理补充ghrelin、联合抗炎药物干预，同时术后定期监测患者ghrelin、IL-1β水平，适当调整治疗方案，可能对改善患者预后有积极意义。但本研究发现，关节液ghrelin、IL-1β联合检测预测RCT患者关节镜治疗预后不良风险价值高于各指标单一检测，考虑未来可将二者结合观察，以提高患者整体获益。此外，本研究经Spearman相关性检验分析，结果显示，RCT患者关节液ghrelin与IL-1β水平呈负相关，说明二者协同影响RCT患者关节镜治疗预后，这可能由于ghrelin表达降低会促进IL-1β表达，但具体影响机制尚未明确，未来仍需进步一展开大样本量、前瞻性研究加以验证。

综上所述，RCT患者关节镜治疗预后不良可能与患者关节液ghrelin低表达、IL-1β过表达有关，考虑未来也检测患者术前关节液ghrelin、IL-1β，辅助评估RCT患者关节镜治疗预后。