都梁软胶囊治疗偏头痛疗效与安全性的Meta分析

翟微微 郭蓉娟 苟金 李俊男 王荟荧 朱晓晨

摘要 目的：系統评价都梁软胶囊治疗偏头痛的有效性和安全性。方法：计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMbase、中文科技期刊数据库（CCD）、中国学术期刊数据库（CSPD）、国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）及ClinicalTrials.gov临床注册系统，从建库起至2020年5月为检索期限，收集都梁软胶囊单用或联合西药治疗偏头痛的随机对照临床试验（RCT）。2名研究者各自筛选文献、提取资料、评价偏倚风险并交叉核对后，采用RevMan5.3进行Meta分析，本研究根据都梁软胶囊是否联合西药及西药种类分别进行亚组分析。结果：14个RCT被纳入，包括1 325例患者。亚组分析结果显示，都梁软胶囊联合西药在提高总有效率、减轻头痛严重程度、减少头痛发作频率、缩短头痛持续时间、降低血清降钙素基因相关肽（CGRP）水平及改善脑血流动力学等方面均优于单用西药;都梁软胶囊在提高总有效率、减轻头痛严重程度、减少头痛发作频率、缩短头痛持续时间方面优于氟桂利嗪。在不良反应发生率方面，都梁软胶囊较西药低，都梁软胶囊联合西药的不良反应则与单用西药相当，且均未见严重不良反应。结论：都梁软胶囊治疗偏头痛优于氟桂利嗪，联合西药治疗较单用西药效果好，且安全性较高。由于纳入研究存在方法学质量不高、文献数量少等局限性，该研究结论所提供的临床依据尚需进一步验证。

关键词 都梁软胶囊;氟桂利嗪;偏头痛;临床疗效;安全性;Meta分析;系统评价;随机对照试验

Meta-analysis of Efficacy and Safety of Duliang Soft Capsules in Treatment of Migraine

ZHAI Weiwei1，GUO Rongjuan2，GOU Jin1，LI Junnan1，WANG Huiying1，ZHU Xiaochen2

（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China）

Abstract Objective：To evaluate the efficacy and safety of Duliang Soft Capsules in the treatment of migraine.Methods：Databases，such as Cochrane Library，PubMed，EMbase，CCD，CSPD，CNKI，and SinoMed and ClinicalTrials.gov were electronically searched for relevant randomized controlled trials （RCTs） on the effect of Duliang Soft Capsules alone or in combination against migraine from database inception to May 2020.After two researchers screened the literature papers independently，extracted the data，evaluated the risk of bias，and cross-checked the results，RevMan 5.3 was used for Meta-analysis.Results：Fourteen RCTs were included，involving 1 325 patients.Subgroup analysis was conducted according to the combined medication of Duliang Soft Capsules with western medicine and types of western medicine，respectively.The results showed that Duliang Soft Capsules combined with western medicine were superior to western medicine alone in improving total effective rate，relieving headache，reducing headache frequency，shortening headache duration，reducing serum calcitonin gene-related peptide （CGRP） levels，and improving cerebral hemodynamics.Duliang Soft Capsules were superior to flunarizine in improving total effective rate，relieving headache，reducing headache frequency，and shortening headache duration.In terms of the incidence of adverse events，Duliang Soft Capsules were lower than western medicine，and the adverse events of Duliang Soft Capsules combined with western medicine were similar to those of western medicine alone.No serious adverse events were observed.Conclusion：Duliang Soft Capsules are superior to flunarizine in the treatment of migraine，and combined medication with western medicine was more effective and safer than western medicine alone.Due to the limitations of low methodological quality and small amount of included literature papers，the clinical evidence provided by the conclusion of this study needs to be further verified.

Keywords Duliang Soft Capsules; Flunarizine; Migraine; Clinical efficacy; Safety; Meta-analysis; Systematic review; Randomized controlled trials

中图分类号：R277.7文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.03.017

偏头痛（Migraine）属于原发性头痛，病因不明，以一侧或双侧中至重度搏动性头痛为特点，发作时间一般达4～72 h[1]，包括无先兆偏头痛、有先兆偏头痛及其他类型如月经性偏头痛[2]。我国偏头痛的患病率达9.3%[3]。全球疾病负担研究（2017年）表明，偏头痛在导致多年残疾的主要原因中排名第2[4]。偏头痛的反复发作，会降低患者生命质量[5]，并增加脑卒中、癫痫、眩晕、抑郁症、心血管疾患、颞下颌关节紊乱病等共病的风险[6]。

偏头痛一般分期进行药物治疗，急性期常用非甾体抗炎药（Non-steroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）、曲坦类、降钙素基因相关肽（Calcitonin Gene-related Peptide，CGRP）受体拮抗剂等，预防性治疗常用NSAIDs、钙离子通道阻滞剂、β受体阻滞剂、抗癫痫药等[7]。有调查显示，约50%的偏头痛患者治疗需求明显未得到满足[8]。并且，目前西药的耐受性和不良反应常限制了它们的使用[9]。

偏头痛属中医学“首风”“头风”等范畴，病位在脑，病机为本虚标实、虚实夹杂，以肝肾阴虚为本，风瘀痰热伏邪为标[10]。都梁软胶囊作为《中国偏头痛防治指南》推荐的中成药[7]，由川芎、白芷2味药组成，具有祛风活血、通络止痛的功效。本研究借助Cochrane系统评价手册予以实施[11]，旨在为都梁软胶囊用于偏头痛的诊疗提供更为充分的临床参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索在Cochrane Library、PubMed、EMbase、中文科技期刊数据库（Chinese Citation Database，CCD）、中国学术期刊数据库（China Science Periodical Database，CSPD）、国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）中已发表的文献，及ClinicalTrials.gov已完成但未发表的文献，加以手工检索查漏补缺。中文检索词有“都梁软胶囊”“偏头痛”“偏头风”，英文检索词有“Duliang Soft Capsules”“migraine”“hemicrania”等，主题词和自由词同时涵盖，均从建库开始，检索至2020年5月。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 都梁软胶囊单用或联合西药治疗偏头痛的随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）。

1.2.2 研究对象 纳入对象需依据相关诊断标准明确诊断为偏头痛，不限性别、年龄、病程、地域及种族。

1.2.3 干预措施 观察组为都梁软胶囊单用或联合常规西药，对照组为安慰剂或西药。当观察组联合西药时需与对照组西药一致。

1.2.4 结局指标 结局指标中，以总有效率、头痛严重程度、头痛发作频率、头痛持续时间、血清5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）水平、CGRP水平、大脑动脉血流速度作为有效性指标，不良反应发生率为安全性指标。

1.2.5 质量评价标准 按Cochrane协作网提供的相关条目依次予以偏倚风险评估，具体包括：随机序列的产生、分配隐藏、结局评价者盲法、被试者及研究人员的盲法、选择性结局报告、不完整结局报告和其他偏倚。对于每个条目，若满足属于“低风险”，不满足属于“高风险”，缺乏明确信息以判断者则风险划分为“不确定”。

1.3 排除标准 合并有其他类型原发性头痛或由高血压、脑血管病等疾病引起继发性头痛的研究;无诊断标准及纳排标准者;无法提取确切数据或数据缺失的研究;若有重复多次发表的研究，选取更为完整报告数据者。

1.4 诊断标准 所有患者均符合IHS国际头痛分类第三版（ICHD-Ⅲ）中的偏头痛诊断标准。

1.5 资料提取 借助NoteExpress管理检索所得文献，自动删除重复题录，根据标题和摘要进行初步筛选，进一步仔细阅读全文进行再筛选，确定最终纳入定量分析的文献。文献提取内容包括：1）文献基本信息;2）研究对象的特征（性别、年龄、病程等）;3）偏倚风险评价条目;4）结局指标（总有效率、头痛严重程度、頭痛发作频率、头痛持续时间、血清5-HT水平、血清CGRP水平、大脑动脉血流速度、不良反应发生率）。以上均由2名研究人员各自完成，并进行交叉核对，出现意见分歧时由第3名有经验的研究人员介入解决。

1.6 统计分析 采用RevMan5.3进行Meta分析。依据变量类型，二分类变量采用相对危险度（Relative Risk，RR）作为统计量，对于连续性变量，若不同研究间的测量方法及度量衡单位完全相同，采用均方差（Mean Different，MD）作为统计量，否则采用标准化均方差（Standardized Mean Difference，SMD），并列出其95%的置信区间（Confidence Interval，CI）。Q检验用于分析各研究间的异质性，I2统计量用于评估异质性大小。若I2≤50%（同质性好），采用固定效应模型分析;反之，若异质性较大，采用随机效应模型分析。为判断异质性来源，根据都梁软胶囊是否联合西药分2组进行分析，单用都梁软胶囊对比西药组并进一步根据西药种类进行亚组分析，以排除西药的不同作用机制因素对研究结果的影响。发表偏倚的大小可借助漏斗图进行定性评估，若同一结局指标所纳文献小于10篇则不宜绘制。

2 结果

2.1 文献检索结果 检索获取131篇相关文献：Cochrane Library 0篇、PubMed 0篇、EMbase 0篇、CCD 29篇、CSPD 36篇、CNKI 38篇、SinoMed 28篇、ClinicalTrials.gov 0篇，通过其他方式补充文献0篇。排重后共43篇，初筛获取21篇，复筛后确定的文献共14篇[12-25]。具体流程见图1。

2.2 纳入研究表

2.2.1 纳入研究的基本特征 最终确定的14篇研究均为中文，均在中国开展，并为已发表的文献，发表时间为2008—2019年。囊括1 325例患者的所有研究中，观察组668例，对照组644例。二者样本量最大均为95例[18]，最小均为20例[21]。除1项研究为3组比较外[21]，其余均为2组比较。各观察组间研究对象的性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义（均P>0.05），即基线可比。纳入的研究使用西药以钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、曲坦类、环氧合酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）抑制剂为主，其中氟桂利嗪7项[12，15-16，18，22，24-25]、尼莫地平3项[19-20，23]、对乙酰氨基酚1项[13]、佐米曲普坦1项[14]、苯甲酸利扎曲普坦1项[21]、阿罗洛尔1项[17]。见表1。

2.2.2 纳入研究的质量评价 所有研究均提及随机分组，1项为计算机随机数法[12]，8项为随机数字表法[13-17，19，21，15]，其余未解释具体的随机方法。3项研究对被试者及研究人员使用盲法[15，18，22]，1项研究仅提及被试者盲[12]，余10项研究均未提及，但药物剂型的不同使得盲法难以真正实现。所有研究均未描述分配隐藏方案，也未报道结局评价者盲。所有研究均无病例丢失，结局数据完整。所有研究均未发表计划书，故无法判断是否存在选择性结局报告。所有研究在基线时具有可比性，并具备明确的纳入排除标准。纳入研究的偏倚风险条形图见图2。

2.3 Meta分析

2.3.1 都梁软胶囊联合西药与西药比较

2.3.1.1 总有效率 8项研究报告了总有效率[13-14，19-21，23-25]，因“有效”包含治愈、显效、有效，故可实现二分类变量的转化。I2=0%，表示纳入的研究具有同质性，固定效应模型合并数据，得出结论：2组差异有统计学意义（RR=1.20，95%CI为1.13～1.28，P<0.000 01），都梁软胶囊联合西药治疗偏头痛的总有效率高于单用西药。见图3。

2.3.1.2 头痛严重程度 4项研究报告了头痛严重程度[13，17，21，25]，其中3项研究采用视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale，VAS）[13，21，25]，1项研究按照0～10分进行评分[17]。SMD作为统计量，异质性检验结果I2=85%，提示异质性较大，采用随机效应模型合并数据，结果显示都梁软胶囊联合西药减轻头痛严重程度的作用优于单用西药（SMD=-1.24，95%CI为-1.91～-0.56，P=0.000 3）。做敏感性分析，发现除去黄婴婷等[13]研究后异质性明显降低（I2=41%），但不影响研究结果（SMD=-0.86，95%CI为-1.16～-0.57，P<0.000 01）。分析异质性可能源于头痛严重程度的评分存在较大的主观性。见图4。

2.3.1.3 头痛发作频率 3项研究报告了头痛发作频率[13，17，25]，I2=90%，采用随机效应模型合并数据，结果说明都梁软胶囊联合西药在减少头痛发作频率方面优于单用西药（MD=-0.95，95%CI为-1.61～-0.29，P=0.005）。见图5。敏感性分析对异质性大小无显著改变，分析异质性可能源于样本量偏少。

2.3.1.4 头痛持续时间 2项研究报告了头痛持续时間[17，25]，为消除度量衡单位的影响，选用SMD作为效应指标。异质性检验结果提示中度异质性（I2=59%）。随机效应模型合并数据，结果显示：SMD=-0.87，95%CI为-1.41～-0.34，P=0.001，说明在缩短头痛持续时间方面，都梁软胶囊联合西药的效果优于单用西药。见图6。

2.3.1.5 血清5-HT水平 纳入的4项研究异质性高[13-14，19，25]，I2=98%，采用随机效应模型合并数据，结果说明都梁软胶囊联合西药与单用西药在改善偏头痛患者血清5-HT水平方面疗效相当（SMD=1.16，95%CI为-0.55～2.87，P=0.18）。见图7。行敏感性分析，剔除每一项后，仍无法降低异质性，故在提高血清5-HT水平方面，结果可靠性低。

2.3.1.6 血清CGRP水平 纳入的2项研究具有中度异质性[13-14]，I2=53%，使用随机效应模型，结果显示：MD=-3.10，95%CI为-4.23～-1.96，P<0.000 01，即都梁软胶囊联合西药降低血清CGRP水平的作用优于单用西药。见图8。

2.3.1.7 大脑动脉血流速度 1项研究报告了大脑血流动力学指标[14]，通过经颅多普勒超声（Transcranial Doppler Sonography，TCD）检查测定双侧大脑基底动脉和中动脉的平均血流速度。固定效应模型Meta分析结果显示，都梁软胶囊联合西药控制基底动脉（MD=-5.20，95%CI为-7.01～-3.39，P<0.000 01）和大脑中动脉（MD=-24.40，95%CI为-28.64～-20.16，P<0.000 01）的血流速度效果均优于单用西药。

2.3.2 都梁软胶囊与西药比较

2.3.2.1 总有效率 6项研究报告了都梁软胶囊与西药比较的总有效率[12，15-16，18，21-22]，其中5项研究西药为氟桂利嗪[12，15-16，18，22]，1项研究西药为苯甲酸利扎曲普坦[21]，故根据西药种类进行亚组分析。1）氟桂利嗪组：I2=76%，提示研究间异质性高，敏感性分析发现，剔除刘帮慧[22]研究后能显著降低异质性（I2=27%）。余4项研究可采用固定效应模型分析，结果显示都梁软胶囊治疗偏头痛的有效率优于氟桂利嗪（RR=1.13，95%CI为1.02～1.25，P=0.02）;2）苯甲酸利扎曲普坦组：MD=0.40，95%CI为-0.13～0.93，P=0.14，即都梁软胶囊总有效率与苯甲酸利扎曲普坦相当。见图9。

2.3.2.2 头痛严重程度 2项研究报告了头痛严重程度[15，21]，I2=94%，采用随机效应模型分析。1）氟桂利嗪组[15]：MD=-1.30，95%CI为-1.92～-0.68，P<0.000 1，说明都梁软胶囊改善头痛严重程度优于氟桂利嗪;2）苯甲酸利扎曲普坦组[21]：MD=0.40，95%CI为-0.13～0.93，P=0.14，说明都梁软胶囊改善头痛严重程度与苯甲酸利扎曲普坦相当。见图10。

2.3.2.3 头痛发作频率 1项研究报告了都梁软胶囊与氟桂利嗪对头痛发作频率的影响比较[15]，固定效应模型合并数据得出结果：都梁软胶囊减少头痛发作频率优于氟桂利嗪（MD=-0.60，95%CI为-1.12～-0.08，P=0.02）。

2.3.2.4 头痛持续时间 纳入的1项研究报告了头痛持续时间[15]，固定效应模型合并数据得出结果：都梁软胶囊缩短头痛持续时间的作用优于氟桂利嗪（MD=-1.40，95%CI为-1.99～-0.81，P<0.000 01）。

2.3.3 不良反应发生率 8项研究报告了不良事件[12-17，24-25]，其中所有的观察组总计报告了26例不良反应事件，包括头晕倦怠8例，恶心呕吐6例，食欲不振5例，腹泻2例，皮疹2例，荨麻疹1例，头痛1例，药物热1例。故都梁软胶囊导致的不良反应以消化道、神经症状为主，所有不良反应均较轻微，可以自行缓解或经对症处理后消失，且没有病例因此退出治療。

不良反应按照观察组是否联合西药进行亚组分析[12-17，24-25]。2个亚组分别具有同质性（I2=0%），采用固定效应模型分析。结果显示，都梁软胶囊联合西药与西药比较的差异无统计学意义（RR=1.00，95%CI为0.58～1.72，P=0.99），都梁软胶囊与西药比较的差异有统计学意义（RR=0.27，95%CI为0.09～0.85，P=0.03），说明都梁软胶囊联合西药治疗偏头痛发生不良反应的概率与西药相当，单用都梁软胶囊的不良反应发生率较西药低，进一步证实都梁软胶囊的安全性较高。见图11。

2.3.4 发表偏倚分析 每一项结局指标下文献数量均不及10篇，故未绘制倒漏斗图。

3 讨论

3.1 都梁软胶囊治疗偏头痛的机制 偏头痛发作与颅内血管活性因子异常释放有关，血清内皮素-1（Endothelin-1，ET-1）、CGRP水平升高，一氧化氮（NO）、5-HT水平降低，造成脑血管舒缩功能失调[26]。其中CGRP是目前已知作用力最强的扩血管物质[27]。1项研究显示[28]，都梁软胶囊提取物可使偏头痛模型大鼠血清CGRP、ET显著降低，血清NO、5-HT显著升高，从而改善脑血管状态。另有研究显示[29]，都梁软胶囊可以抑制偏头痛模型大鼠中脑CGRP的基因表达，从而减弱CGRP对痛觉的传导。结合本系统评价对血清学指标的分析，佐证了都梁软胶囊的作用。

都梁软胶囊的中药成分为川芎和白芷，“头痛非芎不开”[30]，川芎既行血中之气，又祛血中之风，为治头痛之要药[31];白芷辛温通散，上达头目，用于“头风”的治疗早在《神农本草经》即有记载[32]。现代药理研究表明，川芎的活性成分如川芎内酯、川芎嗪及阿魏酸，具有抑制5-HT等物质的释放，保护血管内皮细胞，提高神经系统功能等功效[33]。香豆素和挥发油作为白芷的主要成分，单独应用均可镇痛抗炎，合用时作用增强[32]。

3.2 Meta分析结果总结 本研究严格筛出14个RCT，从总有效率、头痛严重程度、头痛发作频率、头痛持续时间、血清学指标及脑血流动力学方面进行Meta分析。按都梁软胶囊是否联合西药以及西药种类逐层进行亚组分析。结果显示：都梁软胶囊联合西药在提高总有效率、减轻头痛严重程度、减少头痛发作频率、缩短头痛持续时间、降低血清CGRP水平及改善脑血流动力学等方面均优于单用西药;单用都梁软胶囊治疗的有效率高于氟桂利嗪，同时更能减轻头痛严重程度、减少头痛发作频率以及缩短头痛持续时间。都梁软胶囊不良反应发生率较西药低，联合西药的不良反应发生率则与西药相当，且均未见严重不良反应。以上结果提示都梁软胶囊治疗偏头痛优于氟桂利嗪，联合西药治疗比单用西药效果更好，且安全性较高。

3.3 与同类研究的比较 马保成等[34]检索时限为1995—2011年，仅纳入4项研究，干预措施为都梁软胶囊与西药比较，有效性指标除了有效率，偏头痛的严重程度、发作频率及持续时间均仅有1篇文献报道，结论可信度低。黄金路等[35]检索时限为1999—2015年，纳入6项研究，干预措施为都梁软胶囊联合其他药物与其他药物比较，其中1项为都梁软胶囊联合氟桂利嗪与谷维素治疗比较，2组间西药使用不一致，造成混杂因素的干扰，无法确定都梁软胶囊的作用，且结局指标仅为有效率1项，未分析不良反应事件。并且以上2篇Meta分析距今分别有5、6年的时间，亟须更新数据以提供临床参考。鉴于此，本研究从时限的更新、干预措施与结局指标的多元化，以及文献筛选的严格性方面进行了补充和完善。

3.4 本研究的局限性 都梁软胶囊祛风散寒、活血通络，偏头痛属风寒瘀血阻滞脉络者最为适用，而本文仅有2项研究规定了纳入偏头痛患者的中医证型[12，19]，余研究均未提及;纳入的研究偏倚风险多为不确定，方法学质量普遍偏低，且各个研究间评价有效率、头痛严重程度等结局指标的标准不尽相同，可能造成结论的偏差;由于各结局指标纳入的文献数量较少，部分只纳入1～2篇，影响结果的可靠性，且无法绘制漏斗图评价文献的发表偏倚。

3.5 研究展望 本研究提示，都梁软胶囊联合西药治疗偏头痛较单用西药效果更好，且都梁软胶囊的效果优于目前临床的一线药物氟桂利嗪，不良反应较少且轻微，临床可考虑使用。但在今后开展相关临床试验时仍有较大的提升空间：运用中医药治疗疾病时注重辨证分型，有是证，用是方，不宜一概纳入;评价有效性时尽量采取统一标准，选用客观公认的结局指标;为提升研究的方法学质量，需严格按照Cochrane提供的偏倚风险评价工具开展方案设计、实施及结局测量等环节，并依据CONSORT条目确保报告环节的质量[36-37]。

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（2020-08-02收稿 本文编辑：杨燕）