耳穴迷走神经刺激对伴糖尿病老年胃肠肿瘤患者术后认知功能的影响

张 丹，王 娟，杨俊强，王 晶，刘春亮，彭 生

(上海中医药大学附属第七人民医院，上海 200120)

认知功能障碍是手术后常见并发症之一，而合并糖尿病的患者发生率更高，其中手术创伤通过破坏血脑屏障引起中枢神经系统炎症反应是重要原因[1-2]。段崇珍等[3]研究发现，经皮穴位电刺激可以通过抑制中枢神经系统神经炎症降低老年患者术后认知功能障碍的发生率。武跃辉等[4]报道，迷走神经刺激术可通过下调白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-6(IL-6)水平,改善难治性癫痫患儿的认知功能。慢性糖尿病患者常伴周围神经系统炎症，对伴糖尿病手术患者实施经耳穴迷走神经刺激是否可通过影响机体炎症反应对术后认知功能产生影响尚不明确，因此本课题组进行了相关研究。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①伴糖尿病老年胃肠肿瘤拟行手术患者，年龄≥65岁，ASAⅠ～Ⅱ级，无全身麻醉禁忌证；②术前1 d简易精神状态评价量表(MMSE)评分>27分；③糖尿病病史大于5年，糖化血红蛋白<6.5%；④无明确精神疾病；⑤无肝肾功能衰竭及重大心脑血管疾病；⑥签署知情同意书，且自愿参加本研究；⑦未参加其他研究。

1.2排除标准 ①合并其他脑部疾病者；②不能耐受经耳穴迷走神经治疗者；③耳部皮肤损伤及合并真菌、细菌感染者；④依从性差，不能按医嘱治疗者。

1.3一般资料 本研究已经通过上海中医药大学附属第七人民医院伦理委员会批准(2022-7th-HIRB-014)。选择2020年1月—2021年1月在上海市第七人民医院住院，拟行胃肠肿瘤手术且符合上述纳入标准的伴糖尿病老年患者90例，随机分为迷走神经刺激组、假刺激组和空白组，每组30例，3组患者性别、年龄、身高、体重、ASA分级、受教育程度比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 3组伴糖尿病的老年胃肠肿瘤患者一般资料比较

1.4干预方法 3组患者手术均采用全麻：给予0.3μg/kg舒芬太尼、0.2mg/kg顺式阿曲库铵、0.5 μg/kg右美托咪定和1.0～1.5 mg/kg丙泊酚进行麻醉诱导；术中持续静脉输注丙泊酚，维持BIS值50～60，同时给予0.1～0.2 mg/(kg·h)顺式阿曲库铵和0.1～0.3 μg/(kg·h)瑞芬太尼持续静脉输注维持肌肉松弛和镇痛。迷走神经刺激组分别在术前1 d及术后1 d、3 d、7 d采用低频脉冲治疗仪(G6805-2)行耳穴迷走神经区域电刺激，患者平躺，常规耳郭消毒，电极片贴敷于双侧耳迷走神经分布的耳甲腔和耳甲艇区域，刺激参数为疏密波，频率10 ～ 30 Hz，刺激强度4 mA，双耳同时进行，每日上、下午各1次，每次30 min；假刺激组在耳郭部非迷走神经分布区域进行电刺激，刺激方法与迷走神经刺激组相同；空白组不进行耳部刺激。

1.5观察指标

1.5.1行为学指标 分别于术前1 d刺激前和术后1 d、3 d、7 d的第2次刺激完成后记录蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分，MoCA量表评定的认知领域包括执行功能、注意与集中、语言、记忆、视结构技能、计算和定向力以及抽象思维，量表总分为30分，≥26分为正常。

1.5.2生化指标 分别于术前1 d刺激前和术后1 d、3 d、7 d的第2次刺激完成抽取静脉血10 mL，肝素抗凝，测定血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1β、IL-6、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、中枢神经特异蛋白(S100-β)及血糖水平。

2 结 果

2.13组行为学评分比较 术前3组患者MoCA评分比较差异无统计学意义(P均>0.05)。迷走神经刺激组术后1 d、3 d、7 d 的MoCA评分均明显高于假刺激组和空白组(P均<0.05)，假刺激组和空白组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 3组伴糖尿病的老年胃肠肿瘤患者MOCA评分比较分)

2.23组血清TNF-α、IL-6、IL-1β、NSE和S100-β水平比较 术后1 d、3 d、7 d，假刺激组和空白组血清TNF-α、IL-6、IL-1β、NSE和S100-β水平均明显高于术前及同期迷走神经刺激组(P均<0.05)；迷走神经刺激组术后1 d、3 d各指标水平均明显高于术前(P均<0.05)，术后7 d各指标水平与术前比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；假刺激组和空白组各时间点各指标水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 3组伴糖尿病的老年胃肠肿瘤患者血清TNF-α、IL-6、IL-1β、NSE和S100-β水平比较

2.33组血糖水平比较 3组术前及术后1 d、3 d、7 d血糖比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4。

表4 3组伴糖尿病的老年胃肠肿瘤患者血糖比较

3 讨 论

术后认知功能障碍的发生和手术刺激导致的应激反应损伤及麻醉药物的脑损伤有关[5-6]，其中中枢神经系统炎症在其中起到了重要作用。有研究表明，刺激迷走神经可以通过激活胆碱能抗炎通路抑制炎症的过度激活[7-8]，迷走神经主要分布在颈、胸、腹，支配颈部、腹腔内大部分脏器和胸腔内器官，需要手术才能实现迷走神经刺激，创伤较大。迷走神经在体表的唯一分支为迷走神经耳支，耳郭的耳甲区即耳甲艇和耳甲腔是其主要分布位置。相关研究表明，通过刺激耳部迷走神经部分区域不仅可增强迷走神经功能，激活胆碱能抗炎通路，从而抑制机体炎症反应，还可以使针刺效应级联放大，通过激活神经-内分泌-免疫网络，促进组织修复和炎性消除，使机体神经内分泌免疫网络维持稳定；另外刺激耳迷走神经时，作用于迷走神经传入支的大量促炎因子激活迷走神经传出纤维，外周迷走神经末梢释放乙酰胆碱(Ach)，Ach与机体内单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等免疫细胞上的α7烟碱型乙酰胆碱受体结合，和免疫调节协调作用一起参与到炎症反应中，发挥抗炎效应[7-10]。Ach还可以阻断TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等促炎因子蛋白质的翻译，抑制这些炎症因子的生成[11-12]。

糖尿病患者持续恶化的神经功能可能与脑内血管内皮活化或脑部的慢性炎症有关[13]，因而此类患者术后认知功能障碍更加高发。有研究证实电针迷走神经可以减轻中枢神经系统炎症[14-15]，而减轻中枢神经系统炎症可以降低认知功能障碍的发生概率[16-17]。因此本研究通过观察反映认知功能的MoCA评分、炎症因子指标(TNF-α、IL-6及IL-1β)、脑损伤指标(NSE、S100-β)，评估了经耳迷走神经刺激对合并糖尿病的老年患者术后认知功能的影响。结果显示，术后3组MoCA评分均较术前降低，血清TNF-α、IL-6、IL-1β、NSE、S100-β水平均较术前升高，提示麻醉和手术应激等因素导致了认知功能下降和中枢神经系统炎症反应损伤；与假刺激组和空白组相比，迷走神经刺激组术后1 d、3 d、7 d的MoCA评分明显升高，TNF-α、IL-1β、IL-6、NSE和S100-β水平均明显降低，血糖无明显变化，假刺激组和空白组各指标比较差异不明显。提示经耳穴迷走神经刺激可以抑制伴糖尿病老年患者术后认知功能的下降和炎症损伤，即使是只有术前和术后1 d的2次刺激，真刺激患者也有明显获益。

综上所述，经耳穴迷走神经刺激可以抑制伴糖尿病老年患者术后认知功能下，其机制可能与抑制TNF-α、IL-1β、IL-6、NSE、S100-β的表达有关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。