徐氏儿科健脾补肾方治疗小儿气血两虚型慢性再生障碍性贫血疗效观察

周之嫄，薛 征,陈 静

(1. 上海中医药大学附属市中医医院，上海 200071;2. 上海中医药大学，上海 201203；3. 上海儿童医学中心，上海 200127)

再生障碍性贫血(简称再障)是一种发病机制复杂的罕见疾病，以全血细胞以及骨髓细胞减少，但骨髓无异常浸润及骨髓纤维化为特征，患者通常表现为全血细胞减少、反复感染、出血等。目前现代医学研究认为再障的发生多与骨髓中造血微环境异常、造血干细胞/祖细胞的缺乏或缺陷、免疫功能异常、遗传因素等有关[1]。亚洲地区为再障高发区，其发病率约为7.4/百万，是欧洲和北美的2～3倍，且该病发病无明显性别差异[2]。造血干细胞移植及免疫抑制治疗为现代医学治疗再障的主要方案，效果尚不满意。中医学关于再障的治疗具有一定优势。海派徐氏儿科是具有中医特色的学术思想体系，临床治疗儿科疾病疗效显著。本研究探讨了西医联合徐氏儿科健脾补肾方治疗小儿气血两虚型慢性再障的优势。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 参考《再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识(2017年版)》[3]中儿童慢性再障诊断标准：①全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少;②一般无脾肿大;③至少1个部位骨髓增生减低或重度减低;④除外其他全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征、急性白血病等;⑤一般抗贫血药物治疗无效。

1.1.2中医辨证标准 参照《实用中医儿科学》[4]气血两虚型标准，症见：面色苍白或萎黄，口唇爪甲淡白，神疲乏力，心悸气短，头晕眼花，少寐，或齿衄，鼻衄，舌质淡，苔薄滑，脉虚细。

1.2纳入标准 ①符合再障诊断标准和气血两虚证辨证标准；②年龄4～14周岁，男女不限；③患儿及监护人同意服用中药治疗；④患儿及监护人签署知情同意书并自愿受试。

1.3排除标准 ①患有可引起全血细胞减少的其他血液系统疾病者；②伴其他系统严重疾病者；③无法按照本方案坚持服用中药者，不能判定疗效者；④生命垂危或有重度感染、出血等合并症者；⑤精神疾病者。

1.4一般资料 研究经上海市中医医院伦理委员会审核批准(2020SHL-KY-28)，选择2018年11月—2020年12月在上海儿童医学中心血液/肿瘤科及上海市中医医院儿科就诊符合纳入标准的患儿100例，年龄4～14(9.0±3.3)岁。采用随机数字表法分为西药组及中西药组各50例。西药组研究期间因病情进展脱落4例，完成研究46例，男33例，女13例;年龄(8.9±3.2)岁。中西药组因无法坚持服用中药脱落3例，完成研究47例，男36例，女11例; 年龄(9.2±3.8)岁。2 组性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。具有可比性。

1.5治疗方案 西药组：环孢素(北京诺华制药有限公司，国药准字 J20130117)口服，每日5 mg/kg，分2次口服，根据血药浓素调整剂量，环孢素血药浓度维持在100～200 ng/dL；安雄(南京欧加农制药有限公司，国药准字 H10970240)40 mg/d，分2次口服，共服药1年。中西药组：西药治疗同西药组，同时口服健脾补肾方1年。药物组成：党参9 g、白术(炒)9 g、茯苓9 g、炙甘草6 g、当归9 g、川芎9 g、白芍(酒炒)9 g、熟地黄12 g、炙黄芪15 g、肉桂6 g，由江苏江阴天江药业有限公司按照配方颗粒制备工艺与质量标准制备,国药监注[2001]325号,1剂1袋。具体剂量：4～6岁，每次1/2袋，每日2次；7～9岁，每次2/3袋，每日2次；10～14岁，每次1袋，每日2次。2组治疗中根据病情需要给予输血、止血、抗感染等支持治疗。

1.6观察指标及方法

1.6.1血常规 记录2组患儿治疗前及治疗3个月、6个月、9个月、1年后血常规中白细胞计数(WBC)、血红蛋白(Hb)水平、血小板计数(Plt)。

1.6.2中医症状积分 分别于治疗前及治疗3个月、6个月、9个月、1年后对心悸、头晕、面色苍白、口唇爪甲淡白、气短乏力、头晕眼花、少寐、皮肤黏膜等出血、舌象、脉象进行评分，按照症状无、轻、中、重度分别计0，1，2，3分，计算总分。

1.6.3疾病疗效 依据《小儿再生障碍性贫血诊疗建议》[5]制定疗效评定标准。基本治愈：贫血和出血消失，Hb<6岁者达110 g/L，≥6岁者达120 g/L；WBC达4.0×109/L;Plt达 80×109/L；1年内无复发。缓解：贫血和出血消失，Hb<6岁者达110 g/L，≥6岁者达120 g/L；Hb达3.5×109/L；Plt有一定程度增加；随访3个月以上病情稳定或继续进步。进步：贫血和出血明显好转，不需要输血；Hb较治疗前增加30 g/L以上，并能维持3个月以上。无效：贫血、出血及血常规均无明显变化。将基本治愈、缓解和进步计入总体有效。

1.6.4中医证候疗效 依据《成人重型和输血依赖的非重型再生障碍性贫血中西医结合诊疗专家共识》[6]制定中医证候疗效评定标准。临床痊愈：中医症状消失或基本消失，症状积分减少≥95%；显效：中医症状明显改善，症状积分减少≥70%；有效：中医症状有好转，症状积分减少≥30%；无效：中医症状无明显改善，甚或加重，症状积分减少<30%。采用尼莫地平法计算中医症状积分减分率：中医症状评分减分率=(干预前中医症状评分-干预后中医症状评分)/干预前中医症状评分×100%。

1.6.5不良反应 治疗过程中根据患儿情况，每1～2周查1次血常规，同时观察2组不良反应。

2 结 果

2.12组治疗前后血常规比较 治疗3个月后，中西药组Hb水平较治疗前及西药组明显升高(P均<0.05)，西药组Hb与治疗前比较未见明显改善(P>0.05)；治疗6个月、9个月、1年后，2组Hb水平均较治疗前明显升高(P均<0.05)，且中西药组各时间点均明显高于西药组(P均<0.05)。治疗3个月后，2组Plt与治疗前比较均未见明显改善(P均>0.05)，且2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月及9个月后，中西药组Plt较治疗前明显升高(P均<0.05)，西药组Plt与治疗前比较未见明显变化(P>0.05)；治疗1年后，2组Plt均较治疗前明显升高(P均<0.05)，且中西药组明显高于西药组(P<0.05)。各组WBC治疗过程中均无明显变化(P均>0.05)。见表1。

表1 2组气血两虚型再生障碍性贫血患儿治疗前及治疗3个月、6个月、9个月、1年后血常规比较

2.22组治疗前后中医症状积分比较 治疗3个月后，中西药组中医症状积分较治疗前明显降低(P<0.05)，西药组中医症状积分与治疗前比较未见明显改善(P>0.05)。治疗6个月、9个月、1年后，2组中医症状积分均明显降低(P均<0.05)，且中西药组均明显低于西药组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组气血两虚型再生障碍性贫血患儿治疗前及治疗3个月、6个月、9个月、1年后中医症状积分比较分)

2.32组疾病疗效比较 治疗1年后，中西药组疾病疗效总有效率明显高于西药组(P<0.05)。 见表3。

表3 2组气血两虚型再生障碍性贫血患儿治疗1年后疾病疗效比较 例(%)

2.42组中医证候疗效比较 中西药组中医证候总有效率明显高于西药组(P<0.05)。见表4。

表4 2组气血两虚型再生障碍性贫血患儿治疗1年后中医证候疗效比较 例(%)

2.52组不良反应 2组患儿治疗过程中均未发现肝、肾功能异常。

3 讨 论

再障为严重血液系统疾病，病情进展迅速时可引起外周血三系的快速下降，还有很高的出血、感染风险，严重时可危及生命。关于该病的治疗，根据2009年英国血液学会制定的再障诊疗指南[7]，提出儿童再障的治疗首选HLA全相合同胞供者(MSD)移植。如果无MSD，则以联合免疫抑制治疗为首选疗法，并以雄性激素刺激造血治疗作为有效的辅助手段。此外，成分输血、防控感染、糖皮质激素及细胞因子的使用也是重要的方法。目前我国大部分患儿无法获得全相合的同胞供体，非亲缘骨髓库中供体配型成功率较低且等待时间较长，且患儿移植后可能发生移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)[8]。行免疫抑制治疗患儿血象恢复较慢，且患感染性疾病的风险较高，环孢素的使用有造成肾脏不可逆损害的风险。

古典医籍未明确记载“再障”，结合其临床表现、发病特点，众医家认为再障当归属 “虚劳”“血虚”等范畴[6]。虚劳的概念源于祖国医学经典藏象理论，只是从纯理论角度论述五脏气血精气亏损之象，并未联系具体临床病症。汉代医家张仲景在此理论基础上提出虚劳的病机当为虚实夹杂，除阴阳气血精气亏虚之外还有瘀血痰浊等因虚致实的病理产物。《诸病源候论》对虚劳病临床表现及产生原因进行了进一步的阐释，该篇详细论述了虚劳原因及各类症状，对“五劳”“六极”“七伤”具体内容做了说明。明代张景岳在其所著《景岳全书》中提出虚劳病以阴精亏虚为总纲。综上所述，古代医家认为虚劳病病机为阴阳气血精液亏损，其中以阴精亏损为主。虽无明确针对再障病机的论述，但再障的发病正与此密切相关，再障主症如面色苍白、乏力气短等因气血亏虚所致；部分患者出现的反复低热、出血等可因阴虚、瘀血所致。

在再障的治疗方面，《素问·三部九候论》云“虚则补之”，故补法是治疗该病的总纲。张仲景认为，虚劳病的治疗除补法外还应加入化瘀通络之法，如张氏著名方剂“黄芪五物汤”与“大黄蛰虫丸”均体现出补虚兼顾化瘀通脉的治疗原则。清代医家吴谦强认为，治疗虚劳病当以脾肾为基本。肾主藏精，主骨生髓，肾精化为肾气。再障发病部位在骨髓，肾精不足导致生化无源、气血亏虚。脾为后天之本，可将水谷精微化生为气血，是气血生化之源，脾之运化功能健旺则气血化生有源，还可补充先天气血之不足。肾阳为脾阳的根本，可促进精血津液的气化过程，脾肾共治使得后天与先天互相促进、互相资助[9]。综上，“补精气以养形质，调脾肾以生气血，化瘀通脉以消沉积”即为古代医家治疗虚劳病的基本法则，该法则同样适用于再障的治疗。有临床研究证明[10]，使用补肾益气类药物可在用药早期明显提升患者中性粒细胞、网织红细胞、血红蛋白等指标，且患者生存情况及血制品依赖程度有明显改善。在以补肾健脾法为指导进行的实验研究中发现，补肾健脾类中药复方可以提高红系祖细胞(CFU-E)、红细胞早期(爆式)集落形成单位(BFU-E)、粒-单核系祖细胞(CFU-GM )集落数目，下调Fas表达，从而使骨髓造血得以恢复[11]；还可以纠正Th细胞亚群紊乱，有助于稳定免疫内环境，降低因免疫失衡对骨髓造血的抑制作用[12]。有研究表明，选用补肾中药可促进大鼠骨髓造血干细胞的分化[13]。

近年来，我国众多医家发现中药联合西药治疗再障有助于提高疗效，并总结出了具有鲜明中医特色的临床经验。如周霭祥教授善于以肾之阴阳为纲辨证治疗再障，肾阴虚型患者宜“壮水之主，以制阳光”，予甘润益肾之剂，补其阴精以制虚阳，使虚火得降，虚阳归于阴；肾阳虚型患者宜“益火之源，以消阴翳”，予甘温益气之品，补其阳气以制阴，使沉阴散而阴从于阳；至于肾阴阳俱虚者[14-15]，此类患者多气血两伤，则治疗时当阴阳气血并补[14-15]。孙伟正教授治疗肾阴虚型再障有独特体会，孙教授将肾阴虚型再障患者临床症状与其现代临床检查结果结合，发现肾阴虚型再障患者血虚、发热和出血症状都较重，血象三系数目都相对较低，骨髓穿刺更是呈现一派增生低下表现，该类患者病理活检的造血细胞偏少，骨髓小粒空虚，造血红髓面积存留较少，所以治疗起效慢，病程迁延不愈[16]。孙教授还认为，相比肾阳虚患者是无形的气血化生动力不足，肾阴虚患者则是有形的阴精缺乏，故肾阴虚型患者治疗相对不易。针对这类患者，孙教授认为不可单纯使用滋补肾阴、益精生血之法，在临床治疗该型患者时会酌情使用泻肾火、清虚热之牡丹皮、泽泻、地骨皮、银柴胡等；若有出血，除选用止血摄血之三七粉、茜草外，还会辅以清热解毒祛邪之连翘、白花蛇舌草，以达“阴平阳秘”“以平为期”之效。著名医家黄振翘认为，再障发病主要以脾肾两虚为本，再障发病或因先天禀赋不足，阳气衰弱，累及命门，脾阳失煦运化无力，致使气血无法化生；或因平素饮食、起居不慎，使得脾气有损，无法化生气血；更有误治失治，或因药物毒副作用致使肾精受损，累积脾脏，不仅肾精无法转化为血，后天水谷之精也无法运化，导致气血俱虚[17]。据此，黄教授认为，再障的治疗应脾肾并重，平调阴阳。同时，黄教授还指出，再障的治疗固以补益为主，但治疗过程中要有整体观念，选方用药应兼顾患者年龄、性别、体质等因素。如患者疾病缠绵日久，素体虚弱，切不可大剂量使用补益之品。因此类患者本就脾胃虚弱，运化无力，大量补益药物的使用更会加重脾胃负担，使得运化无力，更加累计脾胃受损。故该类患者应在方中适当加入陈皮、莱菔子、炒麦芽等药以理气和胃，使补而不滞。周郁鸿教授根据多年临床经验发现，慢性再障患者在治疗时单纯予以补肾之法，疗效有限，如辅以化痰祛瘀药物如陈皮、丹皮、川芎等，疗效则有一定提高。据此，周教授将再障的发病机制总结为：肾虚、致病因素、痰瘀、血瘀[18]。若机体肾精缺乏，骨髓枯竭，则气血不足；气血不足则气化无力，导致体内津液停聚，痰湿乃生，痰湿行于脉中则迫血溢出脉外，形成出血或瘀点瘀斑；行于体内则阻碍气机，一方面加重中焦脾胃运化负担，不利于新血生成，另一方面阻碍血液运行，加重血瘀症状，致使一派痰瘀血虚血瘀之证，进一步阻碍骨髓造血生血。针对此证，周教授认为单行瘀则痰不消，独豁痰则瘀难除，故临床当治以化痰祛瘀并重。在遣方用药时，周教授认为，当兼顾患者脾虚情况，以健脾化湿之陈皮、白术、薏苡仁等为优，慎用药性峻猛的涤痰之品；活血力较强的破血消癥之品，周教授认为临床应用时也当谨慎，以防伤及人体正气。还有医家针对再障发展的各个阶段进行分期论治，临床也取得比较满意的疗效[19]。如急性再障以病程短、急性起病和临床后遗症为主，主要以免疫抑制和造血干细胞治疗为主。通过观察发现，部分免疫抑制药物具有“热”性，可消耗气阴，针对此类患者，治疗中应时刻关注患者是否出现气阴耗伤症状，以便纠正患者阴虚状态。还有部分患者在疾病初起阶段，出现过感染、发热的症状，此时当“热者寒之”。感染得到控制后，热势已去，出现气阴两虚症状，则可以选用养阴生津之品。待病情稳定，阴液已复，然此时阳气不足，加入温肾阳药物以促进骨髓造血。

儿童在生理病理上与成人相比有很多不同之处。《小儿药证直诀》载：“五脏六腑，成而未全，全而未壮。” 提示小儿脏腑结构完整，但功能尚未发育成熟，易感病邪。小儿脏腑功能远比成年人弱。《万氏家藏育婴秘诀·五脏证治总论》云：“五脏之中肝有余，脾常不足，肾常虚。”表明小儿脾肾不足，而脾肾与再障密切相关，因而儿童为再障的多发人群。《灵枢·逆顺肥瘦》曰：“婴儿者，其肉脆，血少气弱。” 强调儿童形气未充、气血弱，外邪入侵易导致脏腑受损。与成人再障比较，小儿更易发生疲劳、出血、感染等。

徐氏儿科由徐杏圃先生创立，积数十年的实践经验，为中医儿科学学术发展，尤其是海派中医儿科学派的形成打下了坚实的基础[20]。徐氏儿科认为阳气为小儿生理病理之根本。徐氏儿科结合吴鞠通所提及的“小儿稚阳未充，稚阴未长”，重申小儿生长发育、疾病转归过程中应关注阳气的作用，强调“维护阳气”是儿科疾病治疗的基础[21]。徐氏儿科认为，再障治疗过程中，重视培补脾肾，以培补脾肾之阳为先。阳气充足，则气化得运，精血得旺，此无形生有形也。阳化气，阴成形，精血自能充盈。阴阳互根，体用合一，然阳为核心。健脾补肾方是徐氏儿科经典方，方中党参、熟地为君药，党参益气补血，熟地补肾益精；茯苓和白术为臣药，健脾益气；当归补血，佐以川芎行气，使补而不滞；白芍补血和营，养血敛阴。方中还加入了补火助阳之肉桂、补气升阳之黄芪，朱瑞群教授临证遣方，擅用黄芪。先生认为，补药中当以黄芪为长，性甘微温，尤宜于鼓舞小儿稚阴稚阳之体生长，故为儿科之良药。本方黄芪为方药特色之一，处处体现徐氏儿科学术思想。黄芪健脾益气力专，脾运健旺则可滋养先天肾气，故以黄芪配太子参、白术、仙灵脾健脾益气、温补肾阳，此为健脾与补肾兼顾，培补脾肾之法。方中黄芪亦有生血摄血之功，血与之气，是一阴一阳，相互依存，相互为用，气能生血，血能载气，气能摄血，防血溢于脉外。以黄芪配当归、阿胶、生地益气生血治疗气血亏虚。黄芪既能益气生血，又能摄血，正体现“有形之血能速生，无形之气所当急固”之旨；熟地黄滋阴补血，少佐肉桂补肾助阳，温化阳气，阴阳互根互用，动静结合，使有形之阴精转化为阳气以温煦脾土，脾土得以温煦，故可有助于生血统血。诸药合用，通过温补脾肾阳气，使得一身阳气健旺，肾阳充足则人体气化功能健旺，可推动气血生长；益脾阳则脾之运化功能增强，使气血化生有源，使患儿气血两虚之证得到有效缓解。现代研究表明，黄芪多糖可以促进造血干细胞增殖和分化，拮抗骨髓抑制[22]。

本研究结果显示，中西药组各时间点血象和中医证候较西药组改善更明显，疾病总有效率和中医证候总有效率均明显高于西药组。说明徐氏儿科健脾补肾方可提高疾病的疗效，在疾病治疗早期对症状的缓解有极大帮助，这与本研究牢牢把握再障发病的中医机制，兼顾儿童疾病特点，选用补肾益气、补阳生血的药物组方密切相关。健脾补肾方从调补脾肾的角度出发，辅以补气养血，同时少佐补火助阳药物，有助于血液化生，又可使补而不滞，固摄血液，可以减少出血，很大程度上缓解患儿气血两虚症状。

综上，西医联合徐氏儿科健脾补肾方治疗气血两虚型慢性再障疗效优于单纯西医治疗，可更明显改善患儿的血液指标，缓解患儿的临床症状。本研究方案观察时间较短，后续应进一步长期跟踪随访患儿临床症状及血象，对本方的长期疗效做进一步研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。