抗肿瘤中成药上市后研究要点探讨与思考

许博文 张潇潇 李 杰 高瑞珂 朱广辉 吴 喆

(1 中国中医科学院广安门医院，北京，100053；2 北京中医药大学，北京，100029)

抗肿瘤中成药是中医药治疗肿瘤的重要手段之一，据统计，2014年抗肿瘤中成药的市场份额占比18.15%，较2013年的16.02%升高了2.13%。近10年来，肿瘤用药的不良反应/事件报告数量以15%左右的年均增长速度上升，表明肿瘤用药广泛及市场庞大[1-3]。但目前抗肿瘤中成药存在品种繁杂、应用宽泛、不良反应和合并用药不明等问题，亟待进行上市后评价研究。尤其近年来，国家加强药品使用的监管力度，绝大部分中成药因无高级别循证证据而被列入辅助用药，给临床应用带来诸多不便。

随着《中华人民共和国药品管理法》的实施，明确了“对已经批准生产的药品进行再评价”，世界中医药学会联合会中药上市后再评价专业委员会的成立及相关技术规范与专家共识的发表，推动了中药上市后再评价工作的开展，目前已有肿瘤中成药上市后生存获益评价的探索，也为抗肿瘤中成药上市后研究方法技术体系的构建奠定了良好基础[4-6]。因此，开展抗肿瘤中成药的上市后研究是当前趋势，将为临床合理应用抗肿瘤中成药提供循证证据，也契合国家和主管部门的要求。

受限于上市前研究病例数少、时间短、受试者人群窄、设计严格，上市后研究重在评价实际临床大范围应用后的有效性、安全性与经济性，对药品的合理应用提供临床指导。基于再评价结果，进行有针对性再研究，可提高中成药的应用优势和准确定位。再研究是再评价的进一步深化，“以评促研”“以研促评”，形成闭环研究设计要点。本研究团队承担国家重点研发计划“中医药现代化”重点专项“十种中成药大品种和经典名方上市后治疗重大疾病的循证评价及其效应机制的示范研究”的子课题——“康莱特注射液治疗晚期非小细胞肺癌生存获益及真实世界的安全性研究”，基于课题实施，初步探讨抗肿瘤中成药上市后的研究要点。

1 再评价促进药品合理应用

用药是否安全、有效、经济是评价药物合理应用的主要原则，抗肿瘤中成药上市后的合理用药评价也应遵循此原则[7]。

1.1 安全性再评价

安全性再评价以监测药物不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR)或不良事件(Adverse Drug Event，ADE)为主，包括已有的、未确切说明的、临床应用后发生未知、停药后出现的ADE/ADR，以及相关始动因素(人群、药品、给药方式、药物间相互作用等)、严重程度及发生率等。上市后安全性再评价强调监测人群足够广、样本足够多、时间足够长，需要重点关注严重不良反应的发生特征及关联因素[8]。

1.1.1 评价方法及内容 评价方式多种多样，包括文献评价、被动监测、主动监测、综合评价等，宜动态合理化选择应用。其中文献评价易受既往文献质量影响，应定期检索及规范化检索流程，可采用系统评价的研究方法[9]；被动监测参照国家药品不良反应监测中心自发呈报系统(Spontaneous Reporting System，SRS)数据，但由于存在低报、漏报等，证据等级不高[10]；主动监测多基于真实世界研究(Real World Study，RWS)，常用医院集中监测(Hospital-based Intensive Monitoring，HIM)，证据等级较高，但受监测例数与时间所限，也不能代表最终结论；综合评价即整合定性、定量研究并做出推断，对结果的分析更加全面、客观[11-13]。

评价内容及标准参照美国国立卫生研究院常见不良反应事件评价标准、世界卫生组织抗癌药物常见不良反应分级标准及中国国家药品不良反应监测中心制定的因果判断准则[14]。

1.1.2 研究案例 甄玲等[15]采用HIM对艾迪注射液进行安全性再评价，共纳入2 173例患者，ADR发生率为1.89%，多在首次用药60 min内出现，与其他中药注射剂、抗菌药物及增强免疫药物联合用药发生的不良反应较多，有过敏史的患者ADR发生率较大(P<0.05)，主要累及皮肤及其附件、中枢及神经系统和呼吸系统，其中转氨酶升高、四肢疼痛、血小板下降及血尿等不良反应在药品说明书均未见描述。何斌等[16]采用非干预前瞻性HIM和巢式病例对照研究对康莱特注射液进行安全性再评价，共纳入5 022例患者，监测期间符合ADR因果关系判断标准的有18例，ADR发生率为0.36%，放射治疗、合并用药和合并其他疾病会增加ADR发生(P<0.01)，ADR主要为静脉炎、恶心呕吐、寒战、皮疹、心慌、转氨酶升高和发热，其中呕吐、心慌未在说明书的不良反应中。

进行上市后安全性再评价可获得高级别循证证据，为临床使用提供更完善的应对措施，有利于医师与患者的风险沟通。国家药监部门可根据评价结果采取必要措施，包括停止产品的生产和(或)流通、修订药品说明书(功能主治、剂量、频次、注意事项、联合用药、不良反应等)，对药品的遴选和淘汰起指导作用。回顾上述研究发现，尽管已对部分抗肿瘤中成药开展安全性再评价，但对罕见或全面ADE/ADR发现仍不足，并因样本量偏小，限制研究的全面性及客观性，期待后续多中心、大样本RWS，完善对抗肿瘤中成药的安全性评价。

1.2 有效性再评价

有效性再评价是研究药品上市后在广大人群中应用的短期/长期效应及其影响药品疗效的各种因素，包括对现有临床适应证疗效、给药剂量、给药浓度、给药方式、给药疗程的再评价。本节可参照《中药上市后临床有效性再评价技术规范(初稿)》[17]。

1.2.1 评价方法及内容 临床流行病学研究是评价药物有效性的主要方法，其中随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)结果是评价干预措施的金标准。为准确获得药品使用价值及潜在获益或风险的临床证据，国家药监局发布首个《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》，用RWS评价抗肿瘤中成药上市后的临床实际疗效，对指导临床决策及药品应用有重要实际意义[18]。此外，Meta分析等文献评价也可用于评价药物有效性，但受文献质量影响，客观性有限[12]。

结合肿瘤学疗效评价指标，评价内容主要包括总生存期(Overall Survival，OS)、无进展生存期(Progression Free Survival，PFS)、客观缓解率(Objective Response Rate，ORR)、生命质量(Quality of Life，QOL)、恶病质体征和中医症状评价等。

当OS能充分评估时，一般作为首选终点，但在大样本中不易进行长期随访，且容易被后续药物潜在效应干扰对生存期的分析；PFS取决于新治疗与现治疗的疗效/风险，而ORR是一种衡量药物抗肿瘤活性的指标，对生存获益体现不足。随着肿瘤被世界卫生组织定义为慢性病，QOL逐渐被肿瘤研究接纳，如欧洲癌症研究与治疗组织生命质量量表(EORTC-QLQ)、癌症治疗功能评价量表(FACT-G)、癌症患者生活功能指标量表(Functional Living Index-Cancer FLIC)、卡氏功能状态评分量表(Karnofsky Performance Status，KPS)、美国癌症东部协作组体力状况评分量表(ECOG-PS)等。为突出中医特色，多参照《中药新药临床指导原则》中医临床证候积分评价标准，对中医症状进行评价。

1.2.2 研究案例 李春露等[19]采用文献研究法系统评价生血宁片治疗肿瘤相关性贫血(Cancer-related Anemia，CRA)的有效性与安全性，Meta分析结果显示，使用生血宁片后红细胞计数(MD=0.62，95%Cl为0.30～0.93，P=0.000 1)、红细胞压积水平(MD=6.12，95%Cl为4.97～7.27，P<0.000 01)、血红蛋白水平(MD=7.47，95%Cl为5.29～9.66，P<0.000 01)显著升高，且不良反应发生率明显低于对照组(RR=0.14，95%Cl为0.03～0.76，P=0.02)，说明生血宁片治疗CRA的疗效与安全性较佳，但纳入的RCT文献质量不高，需用高质量、大样本RCT临床验证。林洪生等[20]采用大样本、多中心的RCT研究方法再评价生血丸上市后的有效性，血象参照世界卫生组织抗癌药急性亚急性毒性分级标准，QOL参照FLIC和KPS评分，中医症状疗效评价参考《中药新药临床研究指导原则》，结果显示化疗第7天与第21天，2组血红蛋白、白细胞、血小板测定值比较，差异有统计学意义(P<0.05)。且应用生血丸可缓解化疗所致脾肾阳虚证，改善生命质量，该研究科学验证了生血丸可用于预防胃肠癌化疗期间的血象下降(红细胞、白细胞及血小板的下降)。

进行上市后有效性再评价，可提供高级别循证证据，有助于中成药的临床应用。国家可根据再评价结果采取相应措施，如撤销、修改适应证，调整用药剂量、频次、给药方式、制药工艺等。虽然有效性研究逐渐增多，但评价抗肿瘤药物疗效的核心指标如生存期和生命质量的研究仍较少，且现有研究样本量不足，难以准确再评价抗肿瘤中成药的有效性。此外，还受限于RCT操作困难，RWS有望发挥更大作用。

1.3 经济学再评价

经济学再评价是对药品质量、疗效等与药品成本做出综合判断，促进药品合理应用，使患者以最小经济负担获得最佳疗效，更能体现抗肿瘤中成药的临床价值和市场价值[21]。本节可参照《中药上市后药物经济学评价技术规范(征求意见稿)》[22]。

1.3.1 评价方法及内容 经济学评价多依靠有效性评价来完成，包括基于RWS的医院信息系统(Hospital Information System，HIS)和电子医疗数据、临床流行病学研究和文献评价。

常用分析方法有最小成本分析(Cost Minimization Analysis，CMA)、成本-效果分析(Cost-Effectiveness Analysis，CEA)、成本-效用分析(Cost-Utility Analysis，CUA)、成本-效益分析(Cost-Benefit Analysis，CBA)。CMA要求药物的临床治疗效果如疗效、不良反应、持续时间完全相同，应用范围较局限[23]。CEA计算不同方案的每单位治疗效果所用的成本，即成本效果比(C/E)，可分为3种：平均成本效果比、额外成本效果比和增量成本效果比(△C/△E)。CUA与生命质量密切相关，但不同疾病对生活影响不同，通用生命质量指标不能反映疾病特殊性，因此CUA尚存争议。而CBA是将成本和结果转化为货币单位进行比较，由于效益难以用货币衡量或测定，也较少使用。

经济学评价内容包括：1)成本评价：分为直接成本、间接成本和隐性成本。成本计算需遵循全面、合理的原则，不可重复记录，以免夸大。2)效果评价：分为效果、效用和效益。评价首选效果指标，包括有效率、缓解率、生存期、生命质量、复发率、不良反应、检验指标等；研究时间长者，可选择效用指标；方便测量情况下，也可转换为效益指标。应据不同研究目的、研究设计、疾病特点及药物特性选择合适的评价指标。

1.3.2 研究案例 易辉煌等[24]采用CEA对复方斑蝥胶囊、参一胶囊、紫龙金片治疗非小细胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC)进行经济学评价，对照组采用多西他赛+顺铂化疗方案，观察组加用复方斑蝥胶囊或参一胶囊或紫龙金片，采用WHO实体瘤疗效评价标准，计算ORR，按世界卫生组织抗癌药物不良反应分级标准进行分级，以1个疗程化疗方案中的药物费用为成本。结果显示，ORR和CEA分别为33.3%、56.7%、43.3%、53.3%；62.7、52.7、58.6、58.1；观察组不良反应发生率低于对照组。该研究表明化疗加用中成药具有较好疗效，且复方斑蝥胶囊疗效更佳、不良反应更少，性价比高。王萍等[25]采用CEA对艾迪注射液、消癌平注射液、康艾注射液、康莱特注射液治疗NSCLC进行经济学评价，以瘤体有效率、稳定率和生存期为疗效指标，以住院总费用作为成本指标，结果显示4种治疗的有效率CEA分别为783.19、1 011.45、991.01、1 144.45；稳定率CEA分别为300.81、337.57、360.98、363.79；生存期CEA分别为73.05、94.76、111.17、108.40。基于该研究，从药物经济学角度来看，艾迪注射液以最低成本取得最佳临床疗效。

经济学评价在医药改革中备受重视，只有进行经济性再评价的药物才有进入国家基本药物目录、医保目录的可能。目前对抗肿瘤中成药经济学评价的研究较少，且评价内容/方法单一，研究影响力低，有待后续改进评价方法和内容，以便提供合理的临床参考依据。

2 再研究强化药品价值与定位

抗肿瘤中成药再研究内容与方向取决于再评价结果。从临床实际出发，研究目前尚未清晰或存在争议的部分，进而解决临床问题，并以再研究数据丰富再评价内容，即“以评促研”。再研究的内容可随临床实际问题开展，基于目前研究进展，主要分为以下4点。

2.1 质量控制再研究 部分已上市中成药由于当时研究水平有限，工艺可行性和重复性较差，国家虽限定上市药的纯度标准，但随着新型制药制剂工艺快速发展，可更多地提取中药有效物质，摈弃杂质或非有效物质，提高中成药有效纯度[26]。另外，依据有效性与安全性再评价结果，进行质量控制再研究，可调整给药剂量、频次或给药方式。

2.2 作用机制再研究 随着精准医疗的发展，肿瘤治疗进入靶向与免疫时代，也需要对抗肿瘤中成药作用机制进行再研究，探索新的药物治疗靶点。可将研究重点放在中成药的非主要效用成分上，探究该类成分的潜在作用机制，可为丰富适应证和创新药物研发提供思路。如康莱特注射液的主要成分为薏苡仁油，目前研究颇多，但其非皂化成分研究明显偏少。或者借助现代分子生物学研究方法，如生物信息学，挖掘抗肿瘤中成药的潜在药理作用机制，再进行验证研究，加快药品作用机制再研究[27]。

2.3 适应证再研究 基于安全性与有效性再评价研究，可获取药品说明书范围外的适应证。中医素有“异病同治”特色，故探索该类适应证的临床疗效是挖掘抗肿瘤中成药新适应证的再研究重点，让更多患者从中获益，也利于中成药找准新定位。如金龙胶囊说明书用于原发性肝癌，基于临床经验，林洪生等[28]设计多中心、随机、双盲、阳性对照研究，评价金龙胶囊对胃癌作用，结果显示观察组中医证候总疗效88.34%，生命质量有效率46.67%，均高于对照组的59.68%和19.35%，差异有统计学意义(P<0.05)。为胃癌患者提供更多选择机会，扩大临床适应证。

2.4 联合用药再研究 临床上不合理的联合用药情况较多，且大部分中成药说明书内容单薄，甚至存在“尚不明确药物相互作用”，直接影响治疗效果和用药安全[29]。肿瘤患者基础状况较差，再加联合用药，是否影响最终效果及导致潜在或可能的不良反应更不确定[30]。既往安全性再评价研究提示，不合理的联合用药会增加ADR/ADE发生，故需借助再评价，为联合用药再研究提供依据与指明方向[18-19]。李彦楠等[31]对复方苦参注射液的用药特征进行基于HIS的真实世界研究，发现复方苦参注射液的临床使用基本符合药品说明书，主要与免疫调节药、抗肿瘤化疗药、抗生素类等联合应用，符合临床诊疗指南与对症处理原则，且无ADE/ADR，体现了复方苦参注射液临床用药广泛性与联合用药多样性，也为药品说明书的完善、扩大中成药临床适应证和指导临床合理用药提供了研究思路。

3 结语

临床上抗肿瘤中成药不合理应用已严重制约中成药行业发展，随着国家医药改革深化，如何精准挖掘中医药的优势，合理应用中成药，成为当前研究的热点与难点。国家卫生健康委员会强调以药品临床价值为导向，注重循证医学、药物经济学和真实世界研究，大力推动药品使用监测和综合评价。对上市后抗肿瘤中成药进行再评价与再研究，有利于中成药和中药企业自我定位，立足合适的应用领域，为中药产业深化发展提供方向，可更进一步开拓市场和拓展精准医学研究，还可为国家卫生政策制定、医疗卫生资源配置提供证据，推广和应用有效、安全、价廉的中成药，达到规范化和合理化的应用。