阿利吉仑的药理作用和临床应用研究进展

梁业飞　

阿利吉仑的药理作用和临床应用研究进展

梁业飞

（钦州市第一人民医院，广西 钦州 535000）

高血压老年患者大多合并多种疾病，存在多种药物合用，达到降压目标依然面临着挑战，因此老年高血压的药物治疗一直是研究的热点。阿利吉仑是首个上市的口服直接肾素抑制剂，可直接降低肾素的活性，作用于肾素-血管紧张素系统。阿利吉仑作为抗高血压药物，起效快，降压效果确切，具有心血管和肾脏的保护作用。文章综合国内外文献，探讨阿利吉仑药理作用及其多样性和临床应用。

阿利吉仑；高血压；直接肾素抑制剂；药理作用；临床应用

引言

根据世界卫生组织的一份报告，2016年，预计有1790万人死于心血管疾病，占全球所有死亡人数的31%。据世界卫生组织预测，会有更多的人死于心脏病和中风[1]。高血压是心脏病发作、心力衰竭、慢性肾脏疾病、肾脏损害和中风的重要危险因素，在糖尿病患者中也很常见。如果不及时治疗，它会导致心脏和肾脏的器官损伤，最终导致死亡[2]。在老年高血压患者中，收缩压目标为110 mmHg～130 mmHg的强化治疗导致心血管事件的发生率低于目标为130 mmHg～150 mmHg的标准治疗。这对既往的降压目标提出挑战，在接受高血压治疗的老年患者中，或许应当将收缩压的目标降低到130 mmHg，以获得更好的预后。

由瑞士诺华公司研发生产的阿利吉仑于2010年在中国上市，用于单药或与其他药物联合治疗高血压疾病[3]。阿利吉仑作用于肾素-血管紧张素-醛固酮（RAS）系统，作为直接肾素抑制剂，阻断了RAS系统的第一步激活，具有快速、显著的抗高血压作用特点。但面市十年来，关于阿利吉仑的临床研究较少，临床应用并不普遍。随着高血压患者人数逐年上升、高血压合并多种疾病以及高血压年轻化的趋势，以阿利吉仑为代表的直接肾素抑制剂将是拓展抗高血压药的另一途径。此外，现代药理学研究和临床试验研究显示，其在抗炎、抗氧化、抗纤维化和对心、脑、肾的保护作用方面具有积极作用。本文将结合近5年来国内外讨论阿利吉仑在药理学研究和临床方面的应用，以提高大家对阿利吉仑这一药品的认识，为临床治疗用药提供新策略。

1 肾素-血管紧张素系统在心血管疾病中的生理作用

肾素-血管紧张素系统（Renin-angiotensin system，RAS）由肾素（renin）、血管紧张素原（angiotensinogen）、血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）、血管紧张素（angiotensin，Ang）及其相应的受体构成。在多种因素的作用下，肾素释放增加，作用于血管紧张素原，使其生成血管紧张素Ⅰ（angiotensin Ⅰ，AngⅠ）；AngⅠ在ACE的作用下转换成AngⅡ。AngⅡ与效应器细胞膜上的特异性受体结合产生生物学效应。AngⅡ经血管紧张素受体1（angiotensin receptor1，AT1）介导对心肌有明显的正性肌力作用和正性频率作用，在心肌肥厚和重构中起关键作用。AngⅡ能增加外周血管阻力，升高血压。其作用机制包括直接收缩血管平滑肌、易化外周交感神经冲动活性的传递、促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺及作用于中枢神经系统。AngⅡ经AT1受体介导，激活多种信号转导通路，促进血管平滑肌细胞的肥大与增生。在其长期作用下，血管壁厚度增加，中层/管腔直径比例增加，血管壁顺应性降低，并引起重构[4]。

目前血管紧张素转化酶抑制药（angiotensine converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管紧张素1受体阻断药（ARB）作为RAS系统在抗高血压中的一线用药，在对抗高血压的同时，还具有保护心、肾功能的作用。高血压治疗的最终目标是减轻或者逆转患者的终末器官受损，防止严重并发症的发生，从而提高生活质量，延长患者寿命。因此，确切降压、稳定血压和阻断RAS是抗高血压治疗的新概念。其中，肾素作为RAS系统的第一联，它的作用值得关注。

2 阿利吉仑的药理作用研究

阿利吉仑片为一种口服有效、非肽类、高选择性的人肾素直接抑制剂。通过结合肾素作用于肾素-血管紧张素系统，阻止血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ，降低血管紧张素Ⅰ和血管紧张素Ⅱ的水平，同时降低血浆肾素活性，从而参与RAS系统的生物学效应。与其他RAS系统的药物相似，阿利吉仑除了抗高血压的作用外，也可能发挥着其他药理活性。

2.1 抗高血压作用

阿利吉仑显示可以恢复血管内皮中受损的一氧化氮（NO）生物利用度，并防止动脉粥样硬化的变化[5]。在冠状动脉结扎小鼠心肌梗死模型中，阿利吉仑显著改善了结构变异和心脏活动[6,7]。在另一项研究中，阿利吉仑在预防糖尿病大鼠心脏纤维化和氧化应激方面的作用比ACEI更有效[8]。阿利吉仑单独或联合氯沙坦耐受性良好；这表明阿利吉仑是左心室肥厚患者的一种有效且耐受性良好的治疗选择[9]。在双转基因大鼠中，阿利吉仑治疗脑缺血性中风与坎地沙坦一样有效[10]，阿利吉仑同时可以改善脑部和中枢神经系统的退化和病变[11]。也有研究表明，阿利吉仑单独或联合缬沙坦、雷米普利和氢氯噻嗪治疗对糖尿病高危高血压患者时，会导致血压控制不稳定，易发生低血压的风险，因此建议阿利吉仑与其他RAS系统药物应避免合用。

2.2 对肾脏的保护作用

抑制RAS通路常作为是高血压肾脏并发症的一线治疗[12]，阿利吉仑显著诱导了低钠饮食的血压正常受试者的肾血管舒张，持续时间长，增加了尿钠的排泄，其效果超过了ACEI和ARB的反应。在肾功能不全的患者中，阿利吉仑的RAS系统抑制作用显著，对肾功能具有良好的改善作用，且存在一定的抗炎作用。阿利吉仑还通过减少糖尿病患者的尿蛋白，提供肾脏保护作用[13,14]。这提示阿利吉仑在肾脏保护作用中有可能优于其他抗高血压药物。

2.3 抗炎作用

陆婉杏等[15]在对糖氧剥夺损伤的神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞进行阿利吉仑药物干预后发现，阿利吉仑总体上提高了受损细胞的活力，这一机制是通过提高细胞内Na+-K+-ATP酶的活性，从而减轻细胞能量代谢、增加细胞的能量供应，发挥神经保护作用。李晓青等[16]探讨阿利吉仑对肝衰竭的保护作用，他们通过对急性肝衰竭模型大鼠进行阿利吉仑干预，发现与模型组相比，阿利吉仑给药组的大鼠体内炎症因子表达显著降低，肝细胞凋亡明显减少。这表明阿利吉仑可能发挥着抗炎、抗凋亡效应，从而起到对急性肝衰竭的保护作用。吴冰璇等[17]在小鼠心肌缺血再灌注损伤模型中发现阿利吉仑给药组小鼠中血浆炎症因子TNF-α和IL-6表达水平与模型组相比显著降低，促凋亡因子Bax和抗凋亡因子Bcl-2的表达具有显著差异，验证了阿利吉仑可以通过抑制炎症反应、调控凋亡相关通路，从而改善小鼠心肌缺血再灌注损伤，促进心功能恢复。在进一步的研究中显示阿利吉仑的调控凋亡作用可能与NF-κB表达抑制有关[18]。RAS系统参与输尿管梗阻导致的肾损伤，因为血管紧张素II诱导肾成纤维细胞增殖，导致肾纤维化和炎症。动物实验结果显示[19]，阿利吉仑改善输尿管梗阻导致的肾损伤，增强皮质和髓质再生。Choi等[20]研究也表明阿利吉仑改善了小鼠单侧输尿管梗阻引起的肾脏炎症和纤维化。

由此可见，阿利吉仑对心脑肾等终末端器官的保护作用均有一定的基础药理学研究。目前的研究大多集中在阿利吉仑的抗炎活性上，这可能也是因为阿利吉仑作为RAS系统的药物，可降低血管紧张素Ⅱ水平，随后减少由RAS系统刺激引起的炎症反应。

阿利吉仑的抗炎作用和抗高血压作用的有效剂量可能会存在差异。研究表明阿利吉仑以剂量依赖性模式显著降低炎症大鼠模型的炎症，减轻渗出物、肉芽肿和爪水肿的百分比。此外，它显著改善了血清中关键炎症的指标[21]。而在其他的炎症疾病中，现有研究表明阿利吉仑对软骨中的RAS系统的激活具有抑制作用[22]，进一步研究显示阿利吉仑对类风湿性关节炎的治疗作用与甲氨蝶呤的效果相当[23]，其作用机制可能是下调了IL-6/JAK2/Stat3信号通路从而降低炎症反应。这些发现表明阿利吉仑有可能成为治疗炎症性疾病的良好候选药物。

2.4 其他药理学活性

此外，阿利吉仑的抗氧化[24]和抗纤维化[25]作用成为国外的研究热点。由心脏RAS激活产生的AngⅡ会导致ROS的过度产生，从而诱导心肌纤维化，导致缺血和再灌注损伤[26,27]，而阿利吉仑可能具有降低ROS产生的特性[24]。肾素抑制剂则主要通过与转化生长因子b（TGFb）信号通路相互作用而发挥抗纤维化的药理活性[25]。这为临床治疗研究提供了一条新的思路，但还需要进行临床观察和基础研究来完善阿利吉仑抗氧化和抗纤维化的具体机制，根据个体化用药确定最佳适用方案。

3 阿利吉仑的临床应用研究

血管紧张素受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂的长期使用会导致肾素和血管紧张素Ⅰ水平的补偿性增加，这可能会降低它们的潜在作用，因此，直接肾素抑制剂会有更显著的作用效果[28]。

3.1 阿利吉仑的药代动力学研究

口服后，阿利吉仑吸收迅速，给药后1～3小时内达到血浆浓度峰值，半衰期为24小时，口服给药7～8天后达到稳态血药浓度。阿利吉仑具有较高的水溶性和亲水性，因此口服就可以具有较高的生物利用度，而高脂饮食则会影响阿利吉仑的吸收，影响疗效。与空腹状态下相比，饭后口服150 mg阿利吉仑，其平均血药浓度和药物浓度-时间曲线下面积（AUC）分别下降81%和62%，因此建议患者每天空腹服用药物，保证药效[29,30]。此外，阿利吉仑与血浆蛋白结合率为49.5%，它是CYP3A4酶的底物，不抑制CYP450酶。因此，它成为与其他降压药联合使用的合适药物[31,32]。阿利吉仑在吸收后，经肝胆途径被消除，只有不到1%的血液通过尿液排出，因此适用于有肾功能损害的患者，且无需调整剂量[2]。

3.2 阿利吉仑的临床应用

一项meta分析[33]纳入11项随机对照试验，涉及13627名参与者对比使用肾素抑制剂和血管紧张素转换酶抑制剂在原发性高血压当中的作用，但该项研究只能得出有低到中等的确定性，证明它们在不良事件方面没有差异，还需要更多独立、大型、长期的试验来比较肾素抑制剂与ACEI，特别是评估发病率和死亡率结果，以及降低血压的效果。而国内刘娟等[34]选取82例高血压老年患者，采用阿利吉仑联合氯沙坦治疗高血压性心肌病，研究结果表明，相对于氯沙坦单用药，联合使用阿利吉仑可以有效控制血压，改善左心室功能，安全性高。在对16名患者的临床试验结果表明[35]，使用阿利吉仑进行长期治疗可改善高血压合并2型糖尿病患者的血管阻力阻力和导管动脉的血管功能，阿利吉仑显著改善了皮下阻力动脉的内皮依赖性舒张，以及增加了导管动脉中血流介导的血管扩张，而雷米普利引起的影响没有达到统计学意义。此外，郭妍等[36]分析3例重型及1例危重型新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）合并高血压患者应用阿利吉仑降血压治疗的有效性和安全性。4名患者入院后，停用原先使用的CCB和ACEI和ARB抗高血压药，改用阿利吉仑治疗，其中一例患者合并心力衰竭联合使用利尿剂，持续治疗4周。4名患者血压控制满意，无不良反应，病情好转出院。该研究结果显示，阿利吉仑对新冠肺炎合并高血压的治疗有效且安全，但病例数相对较少且用药疗程短，应进一步进行临床观察和研究。但也有研究报道，血管紧张素转换酶2（ACE2）是严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的功能受体，SARS-CoV-2是COVID-19的病因[37]。由于ACE2是心脏保护作用的心功能调节器，使用RAS抑制剂（包括ACE抑制剂、肾素抑制剂）治疗COVID-19患者的心血管疾病应该非常小心。

3.3 阿利吉仑临床应用的局限性

虽然阿利吉仑具有心脏保护和肾脏保护作用，但它的生物利用度较差。阿利吉仑常见的不良反应表现为：头痛、鼻咽炎、头晕、乏力、上呼吸道感染、背痛、咳嗽和尿酸增高。经报道，最严重的不良反应是高钾血症，这将导致死亡率和发病率的增加。针对心肌梗死后患者减少重塑的研究表明，研究人员并不赞成将阿利吉仑与其他RAS抑制剂联合治疗糖尿病患者[38]。阿利吉仑剂量≥300 mg/天，会引起消化不良、腹痛和胃肠道反流等胃肠道症状，但这通常是轻微的[39]。Henrik[40]发表于2019年的文章中，综合了37个随机对照试验，共计35916名高血压患者分析得出，与其他抗高血压药物相比，直接肾素抑制剂阿利吉仑发挥了更为显著的降压效果，但是从心血管事件的发生和总死亡率来看，阿利吉仑并没有体现优势，甚至在糖尿病中附加阿利吉仑治疗还会增加死亡的风险。在另一篇关于阿利吉仑单药治疗的有效性、安全性总体评价文章中[41]，作者综合了14项随机对照试验发现，阿利吉仑对于原发性高血压疗效显著，安全性高，但是对于高血压合并糖尿病、高血压合并肾病的治疗作用并不明显。阿利吉仑与氯沙坦和利尿剂联合治疗可能会提高高钾血症的风险，但不会导致原发性高血压的肾功能不全[42]。多项高血压治疗指南和共识[43,44]均指出RAS系统药物不宜联用，有大大增加不良反应的风险。国内的临床研究将阿利吉仑与ACEI或ARB合用，虽然弥补了ACEI或ARB出现代偿机制的不足，但增加了双重RAS阻滞的危险。国内外对于阿利吉仑用于高血压合并糖尿病或肾功能不全的患者是否安全有效具有较强烈的争议，这可能与阿利吉仑的给药剂量和其与CYP2D6 和 CYP3A4 蛋白具有高结合亲和力的特点有关[45]。在2017年发表的《ACC/AHA指南》中提到，阿利吉仑是有效的口服降压药，但是使用阿利吉仑后，会增加慢性肾脏疾病和正在补钾的患者的高血钾风险。该指南还指出使用阿利吉仑会导致双侧肾动脉狭窄患者的急性肾功能衰竭[46]。2018年的《ESC/ESH指南》中再次强调阿利吉仑在孕期不宜使用不应与ACEIs或ARBs联合使用，尤其应该注意阿利吉仑在心血管疾病和肾病患者中的禁忌证[46]。

4 结束语

阿利吉仑的降压作用在多年临床试验和经验中已得到确切的验证，单药治疗的安全性高，但与ACEI和ARB两种同类型的一线抗高血压药相比，阿利吉仑的临床应用依然较少，主要局限于联合用药的有效性和安全性。作为RAS系统连续激活作用机制的首个环节，直接肾素抑制剂阿利吉仑的潜力可能还未被开发，其潜在的药理学活性和在临床上发挥的作用还需深入挖掘和观察。阿利吉仑作为一款新的抗高血压药物，有望显示出其临床特征在降低血压之外的明显的多样性。

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Research Progress Pharmacological Effects and Clinical Application of Aliskiren

Most elderly patients with hypertension are complicated with a variety of diseases, and there are a variety of drugs in combination. Meeting the goal of reducing blood pressure is still facing challenges. Therefore, the drug treatment of elderly hypertension has always been a research hotspot. Aliskiren is the first listed oral direct renin inhibitor, which can directly reduce the activity of renin and act on the renin angiotensin system. As an antihypertensive drug, Aliskiren has rapid effect and definite antihypertensive effect. It has the protective effects of cardiovascular and kidney. The clinical application and research of aliskiren are less in China. This paper summarizes the literature at home and abroad to explore the pharmacological effects, diversity and clinical application of Aliskiren.

Aliskiren; hypertension; direct renin inhibitor; pharmacological effects; clinical application

R97

A

1008-1151(2022)03-0063-04

2021-12-22

青年基金项目“硫酸镁复合罗哌卡因腹横肌平面阻滞在腹腔镜直肠癌患者的术后镇痛研究”（Z20200219）。

梁业飞（1980－），男，广西钦州人，钦州市第一人民医院临床药学科副主任药师，研究方向为临床药学。