雌激素对抑郁症神经炎症调节的作用机制研究进展

陈 倩综述 李 艳审校

精神疾病的发病率在世界范围内不断上升，据统计，全世界约有11%-18%的人患有精神疾病，包括重度抑郁症(MDD)、精神分裂症(SZ)和双相情感障碍(BD)等。同时，很多流行病学研究已经证实精神疾病存在性别差异，这暗示了激素水平在精神疾病中的作用。雌激素在体内外都曾被证实具有良好的抗炎作用。精神疾病患者大脑存在血脑屏障的损伤，通透性增加。当血脑屏障受损时，某些类固醇分子和炎症因子可以自由进入大脑，这些物质的失衡将对神经与认知产生不同程度的影响。

1 抑郁症的发病机制

抑郁症是最常见的严重精神疾病之一，其病理生理过程与炎症反应密切相关[1]。抑郁症的患病率与性别有关，女性抑郁患者的患病率是男性的2-3倍[2]。其发病机制主要包括单胺类神经递质的产生异常、下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的调节障碍以及神经元传导异常、神经炎症的损害等[3]。其中神经炎症与多种神经系统疾病相关，且在抑郁症的多种病理机制中产生重要作用[4]，受到越来越多的关注。

1.1 神经炎症

小胶质细胞是大脑常驻免疫细胞，主要调节大脑发育、神经元功能的维持以及损伤修复[5]。小胶质细胞与外周免疫细胞有所不同，它们主要负责清除微生物、凋亡细胞异常突触增生以及对中枢神经有害的可溶性抗原[6]。小胶质细胞作为大脑促炎因子的主要来源，是神经炎症的关键介质。研究证实小胶质细胞形态与功能改变会影响大脑发育和衰老，与精神疾病的神经变性密切相关[7]。抑郁症患者脑脊液中存在外周循环的炎性标志物，如白介素-6(IL-6)、TNF-α和C-反应蛋白(CRP)等[8]。正常情况下，外周免疫与中枢免疫有90%不相通,外周循环系统与中枢系统的互通机制主要与血脑屏障(BBB)有关[9]。星形胶质细胞与BBB的完整性紧密相关，星形胶质细胞活化后，谷氨酸生成减少，代谢性谷氨酸受体刺激胞内钙离子水平升高，最终导致BBB渗透性增加[10]。此外，外周循环中的细胞因子可以通过神经纤维细胞因子受体传入信号，诱导小胶质细胞激活，释放炎性因子[11]。

细胞表面受体对损伤相关分子模式(DAMPs)或病原体相关分子模式(PAMPs)的识别可激活细胞内信号通路，包括核因子kappa B(NF-κB)和丝裂原活化激酶(MAPK)[12, 13]。NACHT、LRR 和 PYD 结构域蛋白 3(NLRP3)炎性小体是一组蛋白聚合物[14]主要在中枢小胶质细胞和外周巨噬细胞表达。参与激活促半胱天冬酶-1(Casepase-1)，可将IL-1β和IL-18切割为成熟形式释放进入血液，高水平IL-1β具有兴奋性毒性，改变突触活性，并调节单胺能和谷氨酸能神经突触传递，进而影响海马认知和记忆功能[15]。有研究证实抗抑郁药物可通过抑制NLRP3和IL-1β信号发挥抗抑郁作用[16]。ATP与嘌呤能P2X7受体结合导致钾外流而造成NLRP3炎性小体的激活[17],而P2X7受体编码基因与抑郁症的患病风险相关[18]。因此小胶质细胞内P2X7-NLRP3炎性小体级联反应的激活导致的神经炎症是抑郁症病理生理学中的关键生物学过程。

1.2 神经递质假说

神经递质假说是抑郁症的重要发病机制[19]。抑郁症患者血清素水平减低，抗抑郁药的作用机制是使血清素的再摄取增加。研究发现抑郁症患者5-羟色胺(5-HT)代谢异常，它是由色氨酸羟化酶合成，还可以通过吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)和色氨酸2，3-双加氧酶(TDO)分解，它们可以将色氨酸(TRY)代谢为犬尿氨酸(KYN)[20]。促炎细胞因子可以诱导低活性IDO为高活性IDO,表明了神经炎症与神经递质之间互相作用[21]。炎症反应通过激活KYN途径来影响精神疾病的生物学过程[22],体内注射IFN-α可导致血液KYN/TRY的比值增加，KYN/TRY比值与抑郁症状严重程度相关。有研究在接受免疫治疗的患者体内也发现了KYN通路的激活，而临床研究也证实了KYN途径被激活后，IDO与KMO均被促炎因子激活[23]。脂多糖(LPS)会促进大脑内IDO和KMO的神经毒性,而体内敲除KMO或IDO的小鼠不会被LPS诱导抑郁样行为[24]。

1.3 HPA轴失调

HPA轴失调也是抑郁症的病理生理过程的重要机制，HPA轴通过调节肾上腺或内源性应激源释放糖皮质激素，而糖皮质激素影响认知功能[25，26]。抑郁症患者体内糖皮质激素水平升高[27]。糖皮质激素可以激活TLR信号通路并增加TLR家族重要成员TLR-2/TLR-4的表达[28]，在促炎细胞因子如TNF-α和IL家族的共同作用下，糖皮质激素的促炎作用增强，这些促炎细胞因子与糖皮质激素之间具有协同作用。此外，糖皮质激素可以促进P2Y2嘌呤能的表达[29]，ATP激活后促进内皮细胞分泌IL-6，造成体内的炎症反应。糖皮质激素还可以促进NLRP3炎性小体基因的表达，进而促进NLRP3的合成，诱导体内的炎性反应和细胞因子的分泌[30]。由此来看，免疫系统所产生的各种介质也可以调节HPA轴的活性，通过促进HPA的激活，引发糖皮质激素的释放，形成一个正反馈现象。

2 雌激素在抑郁症中的作用

2.1 雌激素的生物学作用

雌激素家族主要包括雌酮(E1)、雌二醇(E2)和雌三醇(E3)，是一种由苯环，酚羟基和酮基组成的类固醇激素[31]。雌激素由卵巢、大脑、心脏和脂肪组织产生，而大脑中的雌激素主要分布在海马体、杏仁核、海马体、小脑和神经胶质细胞中[32]。研究证实雌激素主要通过与雌激素受体结合后发挥一系列的生理作用[33]，其受体包括雌激素受体α(ERα)、雌激素受体β(ERβ)和蛋白质偶联受体GPR30等，这些受体主要在大脑海马、下丘脑表达等，故雌激素对认知影响极大。由于雌激素对情绪与认知具有调节作用，故体内雌激素水平的波动是女性更易患上抑郁症的主要风险因素，尤其是女性患者被迫经历的低雌二醇阶段[34]。此外，雌激素在细胞水平上具有多种作用[35]，包括基因组作用、与第二信使和G蛋白偶联相互作用、钙离子信号传导作用。雌激素由于其良好的神经保护活性，在中枢神经系统的发育中必不可少[36]，雌激素可通过与雌激素受体结合影响大脑神经递质的释放与再摄取，影响HPA轴以及抗炎作用等在抑郁症中发挥主要作用。

2.2 雌激素受体对神经炎症的调节

雌激素主要通过雌激素受体(ERα/ERβ/GPR30)发挥基因组或非基因组作用，这三种雌激素受体在小胶质细胞和星形胶质细胞内均有表达[37]。研究发现小鼠体内敲除ERα或ERβ[38]，再经LPS诱导小鼠海马发生神经炎症后，小鼠促炎细胞因子和趋化因子水平升高；而体外实验也证实在小胶质细胞中使用这两种受体进行特异性激动剂后，IL-1β、TNF-α和COX-2等促炎因子表达减低。ERα与ERβ对神经炎症的调节存在差异，在LPS诱导的神经炎症中，雌二醇主要通过ERα介导抗炎作用[39]，ERα对于抑制LPS刺激巨噬细胞中p65核异位是必需的[40]；ERβ选择性激动剂可抑制小胶质细胞中CD3等炎症基因的表达[41]，同时，体外实验证实ERβ可以抑制小胶质细胞的增殖；ADIOL是一种选择性ERβ配体，可以通过向AP-1依赖性基因启动子募集CtBP减少TLR4诱导的小胶质细胞炎症[42]。GPR30位于质膜和内质网，可以上调胞内钙离子，并激活cAMP和ERK1/2信号传导[43]。GPR30激活后可通过p38和ERK1/2信号转导降低小鼠促炎因子和趋化因子的表达，还可以改善缺血性损伤后的神经损害[44]。以上研究结果均说明了雌激素受体的表达差异造成了雌激素缓解神经炎症的差异性。

2.3 雌激素在神经胶质细胞中的作用

大量实验研究证据表明，雌二醇可以通过不同雌激素受体在小胶质细胞和星形胶质细胞中发挥抗炎作用[45]。在星形胶质细胞中，雌二醇和雌激素受体调节剂(SERMs)可以通过激活PI3K/Akt信号传导来诱导TGF-β释放[46]。在实验性多发性硬化症模型中，雌二醇通过ERα受体下调星形胶质细胞的炎症反应，进而发挥神经保护作用；在体外模型中，雌二醇主要通过ERβ发挥抗炎作用[47]。雌二醇对星形胶质细胞的抗炎作用主要由活化B细胞的NF-κB信号来调节传导。此外，雌二醇不仅可以阻断p65核易位，还通过ERα来抑制CCL2等细胞因子的NF-κB转录信号[48]。在过氧化氢诱导的炎症模型中，雌二醇减少了小胶质细胞炎性因子的释放；雌二醇还可以通过增加生长因子(IGF-1)的释放和减少钙离子释放来发挥抗炎作用[49]。研究发现雌二醇通过结合小胶质细胞中的ERα，活化PI3K并抑制NF-κB的转录，进而减少一氧化氮(NO)和活性氧(ROS)的产生，最终发挥抗炎作用[50]。以上证据表明雌激素主要是通过抑制神经胶质细胞炎症反应发挥神经保护作用。

2.4 雌激素在抑郁症神经炎症中的作用机制

5-HT与神经递质系统关系密切，研究表明雌激素可以通过增加5-HT的活性，进而减少炎性因子的释放[51]。雌激素水平波动干扰γ-氨基丁酸对HPA轴的调节[52]。在卵巢切除的小鼠体内，补充雌二醇激活了小鼠海马IDO并抑制了海马炎症反应，此外，还增加了5-HT水平，最终改善了小鼠的抑郁样行为[53]。此外，研究表明雌激素还可以抑制雌激素缺乏小鼠体内的NLRP3炎性小体激活[54]，并逆转了卵巢切除导致的P2X7受体的增加，进而缓解海马神经炎症与抑郁样行为，这些作用是ERβ依赖性的。以上研究都表明雌激素可以通过调节大脑海马小胶质细胞的炎症反应进而改变抑郁症患者的抑郁样行为。

3 总结和展望

神经炎症是抑郁症较为重要的发病机制之一，而雌激素在抑郁症患者的神经调节过程中具有重要作用。但是雌激素如何在抑郁症病理生理过程中发挥作用，目前尚无明确定论。本文仅综述了雌激素在抑郁症的神经炎症中发挥营养神经的作用。此外，遗传变异也被认为可以通过性激素影响女性的抑郁症患病率，雌激素及其受体具体如何通过影响5-羟色胺系统与神经递质系统有待进一步探讨。

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