低分子肝素联合氯米芬治疗多囊卵巢综合征不孕症的效果及安全性

，梁银华，高 妍

(吴川市人民医院，广东 吴川 524500)

多囊卵巢综合征(PCOS)属于内分泌紊乱性疾病，是育龄期女性常见疾病，以持续性无排卵、高雄激素血症、胰岛素抵抗、卵巢多囊样改变等为主要临床特征[1]。PCOS患者多具有糖脂代谢异常和胰岛素抵抗现象，可造成雌、孕激素比例失衡，阻碍子宫内膜发育，降低子宫内膜容受性，诱发不孕[2]。氯米芬是治疗PCOS不孕症患者的常用药物，可改善排卵情况，但存在成熟时间较长、子宫内膜较薄、临床妊娠较低等不足，无法达到理想的治疗效果[3]。低分子肝素属于抗凝血Ⅲ依赖性凝血酶抑制剂，是由普通肝素经酶或化学解聚而成，具有不良反应小、生物利用度高等优点，可发挥改善子宫内膜容受性、促进子宫内膜基质细胞分化等作用，被广泛应用于妇产科[4]。本研究分析低分子肝素联合氯米芬治疗PCOS不孕症的效果及安全性，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择吴川市人民医院妇科2018年3月至2020年10月收治的90例PCOS不孕症患者，按随机数字表法分为干预组(45例)与对照组(45例)。干预组年龄23～37岁，平均(29.32±2.15)岁；病程2～6年，平均(3.63±0.56)年。对照组年龄22～37岁，平均(29.44±2.32)岁；病程2～7年，平均(3.59±0.52)年。两组一般资料比较无统计学差异(P>0.05)。本研究经吴川市人民医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 入选标准

纳入标准：符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[5]中相关诊断标准；认知功能正常；子宫发育正常；夫妻生活正常，1年内不孕者；签署知情同意书者。

排除标准：配偶存在无精症、少精症者；过敏体质；早发性卵巢功能不全；卵巢囊肿；高泌乳素血症；活动性出血；凝血功能障碍。

1.3 方法

对照组在月经周期第5天口服2.035 mg达英-35，连续服用21 d。B超检查卵泡与子宫内膜情况，口服枸椽酸氯米芬(塞浦路斯CODAL SYNTO LTD，国药准字：H20140688)50 mg，1次/d，口服戊酸雌二醇片1 mg，1次/d。自月经第10天起，行卵泡彩色多普勒超声检测，卵泡直径>15 mm后每天监测持续至卵泡消失，如有优势卵泡平均直径>18 mm而未排卵，则行10 000 U绒毛膜促性腺激素(HCG)肌注，并告知患者在注射当日或次日同房，注射3 d后检查排卵情况，正常排卵者口服黄体酮0.1 g，1次/d，服用14 d。干预组在此基础上使用那屈肝素钙注射液(Notre Dame de Bondeville，国药准字：H20181136)治疗，月经周期第10天开始，经腹部皮下注射4 100 IU，连续注射3 d。两组均连续治疗4个月经周期。

1.4 观察指标

①临床疗效[6]。痊愈：B超显示卵巢恢复正常，临床症状和体征全部消失，经期、周期与经量正常；显效：临床症状与体征有明显改善，B超检查卵巢无明显增大，月经经期、周期、经量趋于正常；有效：临床症状和体征有所减轻，B超检查卵巢有所减小，月经经期、周期、经量有所改善；无效：病情无明显改善，卵巢增大，无排卵，月经无改善。治疗总有效率为痊愈、显效与有效之和。②性激素指标。治疗前、治疗4个月经周期后，采集两组患者空腹肘静脉血5 ml，离心操作10 min，转速为3 000 r/min，离心半径为13.5 cm，获取上清液，测定雌二醇(E2)、LH、睾酮(T)水平。③随访6个月，对比两组妊娠情况。④比较两组治疗期间不良反应(恶心、头晕、胃疼、呕吐等)发生情况。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

干预组治疗总有效率较对照组高，差异有统计学意义(χ2=5.8743,P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较(n，%)

2.2 性激素指标

治疗前，两组各项性激素指标水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4个月经周期后，两组LH、T水平明显降低，E2水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；干预组E2水平较对照组高，LH、T水平较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组性激素指标比较

2.3 妊娠情况与不良反应

干预组妊娠率为55.56%(25/45)，高于对照组的28.89%(13/45)，差异有统计学意义(χ2=6.5587，P<0.05)。

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.4500,P>0.05)，见表3。

表3 两组不良反应比较(n，%)

3 讨论

PCOS是由下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱导致，会对雌激素的产生和颗粒细胞芳香化酶的活性产生抑制，拮抗优势卵泡发育，造成卵泡提前闭锁，阻碍卵泡发育，导致不孕的发生，加上患者存在代谢失调、内分泌紊乱，会造成妊娠者出现早期流产现象[7-8]。氯米芬是治疗PCOS不孕症患者的一线促排卵药物，能够促进垂体前叶分泌促性腺激素，提高LH、FSH水平，促进排卵，被应用于黄体功能不全、不排卵、多囊卵巢等疾病治疗[9-10]。但临床治疗发现，氯米芬存在阻碍精子进入、抑制子宫内膜增长、影响临床妊娠率低等不足。

影响排卵后受孕成功的关键因素是子宫内膜协调性和高质量的受精卵，即子宫内膜容受性、胚胎侵袭能力是影响胚胎是否成功植入的重要因素[11]。PCOS不孕症患者存在性腺激素分泌失调，会阻碍子宫内膜发育，降低子宫内膜容受性，进而诱发不孕不育。故早期改善子宫内膜容受性是治疗PCOS不孕症的关键。葡糖胺聚糖是低分子肝素的主要成分，分子质量是普通肝素的1/3，不会穿过胎盘屏障，无致畸性，对胎儿发育无影响，被广泛用于妇科领域。本研究中，干预组治疗总有效率、妊娠率较对照组高；治疗4个月经周期后，两组LH、T水平明显降低，E2水平明显升高；干预组E2水平较对照组高，LH、T水平较对照组低，且两组不良反应发生率不存在明显差异。这提示联合低分子肝素治疗PCOS不孕症能够改善患者临床症状，调节性激素水平，提高妊娠率，且不会增加毒副作用。低分子肝素能够有效降低内血流阻力、提高子宫内膜基质细胞分化、增加卵巢和子宫血流灌注、调整子宫内膜容受性等多种作用，利于提高患者妊娠率[12]。低分子肝素不会对氯米芬的促排卵作用造成影响，还能改善子宫内膜容受性，提高妊娠率，与氯米芬联合治疗可发挥协同作用，提高治疗效果。

综上所述，低分子肝素联合氯米芬治疗PCOS不孕症能够改善患者临床症状，调节性激素水平，提高妊娠率，且安全性较好。