热消融技术治疗甲状腺良、恶性肿瘤的现状与展望

朱晨芳，陈江波，林庭伃，费 健

1.上海交通大学医学院附属第九人民医院普外一科，上海 200011；

2.上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科，上海 200025

甲状腺结节在成年女性和男性的患病率分别高达50%和30%。其中95%的甲状腺结节为甲状腺良性肿瘤（benign thyroid nodules， BTN），而甲状腺恶性肿瘤约5%左右。在新发甲状腺癌中，超过50%的甲状腺癌是直径≤1.0 cm 的甲状腺微小乳头状 癌（papillary thyroid microcarcinoma， PTMC）［1-2］。目前针对甲状腺良恶性肿瘤的药物治疗，国内外均无进展，手术切除仍然是治疗甲状腺良恶性肿瘤的主要手段。但手术切除带来的手术并发症、术后甲状腺功能降低、终身服用左旋甲状腺素和手术瘢痕等问题，始终困扰着患者。近年来，热消融技术作为治疗甲状腺良、恶性肿瘤的新技术，具有微创、简便和安全等特点，充分满足了患者对肿瘤治疗并兼顾功能保护和微创美观的心理需求。目前热消融技术在治疗甲状腺良性肿瘤中的有效性和安全性已被证实，但在PTMC 中仍存在争议［3-7］。本文通过文献回顾对热消融技术在甲状腺良恶性肿瘤中的应用的现状和展望进行概述。

1 现有热消融技术分类及其作用机制

热消融技术的原理是通过影像学技术，将消融针导入病灶内，使得组织在极高温条件下发生不可逆凝固性坏死［8-9］。细胞在50～60 ℃范围可以发生不可逆损伤，且温度越高，发生速度越快。超过60 ℃时，蛋白变性和细胞膜的破坏几乎直接导致组织坏死［8-9］。目前热消融技术主要包括射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、激 光 消 融（laser ablation， LA）、微波消融（microwave ablation，MWA）和 高 能 聚 焦 超 声 消 融（high-intensity focused ultrasound， HIFU）。

1.1 RFA

RFA主要通过频率为200～1 200 kHz的高频交流电产生的摩擦和传导热来破坏肿瘤组织，组织的损伤程度与温度和加热持续时间有关［8-12］。RFA 速度相对较慢，治疗时间长，适合体积小的病灶；对于较大的病灶有时需要多点布针，周围组织碳化或热沉积效应可以导致消融效果降低。

1.2 LA

LA 是一种聚焦的光能光束，通常由二极管或Nd：YAG 激光源产生，通过光纤传送到目标组织中［13-14］。操作者根据目标病灶的大小及形状来规划要插入的纤维数量和路径。在消融过程中会形成气体微泡，反映组织的热诱导变化。LA使用的光纤纤细，输出能量精准性高且可控，比较适合小结节消融，或者某些关键区域的治疗，安全性更高，可避免周围过多正常组织和神经的损伤。

1.3 MWA

MWA 技术主要通过电磁场引起极化离子或水分子激烈振荡，互相摩擦使局部组织温度升高［15］。微波消融能够在短时间内使目标组织温度迅速升高，引起肿瘤凝固性坏死，消融范围较大，作用速度快，组织破坏更均匀，对较大肿瘤效果更显著［16］。由于其没有电传导，因此热传递不会因为周围组织碳化和热沉积效应而减弱，但是对周围组织的损伤较大［15-16］。

1.4 HIFU

HIFU是一种无创热消融技术，它以声波作为载体，靶向特定病灶，通过热损伤和机械损伤诱导组织凝固性坏死［17］，HIFU技术可以将能量集中传递到一个小区域，对周围组织造成损伤较小， 但目前在甲状腺消融方面应用并不多。

2 热消融技术在甲状腺良恶性肿瘤治疗中的适应证和禁忌证

2.1 热消融技术在甲状腺良性肿瘤治疗中的适应证和禁忌证

随着热消融技术在甲状腺良性肿瘤中的广泛应用，评估何种甲状腺良性肿瘤患者需要接受热消融治疗需要进一步规范。超声检查评估甲状腺结节的性质、大小和位置很重要，而相似大小的结节也会引起不同程度的临床症状（如疼痛、异物感、咳嗽、颈部肿胀和语言障碍等）或者美容问题。目前大部分指南认为甲状腺良性肿瘤大于2 cm，非纯囊性，增长迅速，有临床症状或美容需求，或诊断为自主功能性甲状腺结节时，热消融技术可以作为治疗的一线选择［18-20］。2018年国内的《甲状腺良性结节、微小癌及颈部转移性淋巴结热消融治疗专家共识》［21］明确提出热消融治疗甲状腺良性结节的适应证和禁忌证。适应证应同时满足1～3 条并满足4条之一。（1）超声检查为良性，细针穿刺活检病理为FNA-Bethesda Ⅱ类，或术前病理活检证实为良性结节。（2）患者在儿童期无放射治疗史。（3）充分沟通后患者要求微创介入治疗，拒绝外科手术及观察。（4）同时满足以下条件之一：①自主功能性甲状腺结节引起甲亢；②患者存在疼痛、异物感或颈部不适等与结节相关的自觉症状；③手术后残余复发结节，或结节体积明显增大。禁忌证： （1）巨大胸骨后甲状腺肿或大部分甲状腺结节位于胸骨后方；（2）对侧声带功能障碍；（3）严重凝血功能障碍；（4）重要脏器功能不全。2020 年欧洲甲状腺学会发布的《影像引导下良性甲状腺结节热消融治疗临床实践指南》适应证较为宽松，主要有： （1）患有甲状腺良性肿瘤的成年患者，存在压迫/美容问题；（2）细胞学诊断良性，重复FNA 细胞学良性结节，海绵状结节和纯囊性病变除外（EU-TIRADS2 类）。禁忌证：（1）无症状病变；（2）具有高危超声特征的结节；（3）一侧声带麻痹等。

2.2 热消融技术在甲状腺恶性肿瘤治疗中的适应症和禁忌证

热消融技术在复发性甲状腺乳头状癌的治疗作用中已经获得认可［19-21］。欧洲颁布的《2021 甲状腺恶性病变微创治疗临床实践指南》［22］指出复发性甲状腺恶性肿瘤的消融治疗需要根据治疗目的不同而有所区分。以治愈为目的时患者病变的数量应≤3 个，肿瘤局限于颈部，且最大肿瘤直径小于1.5～2 cm。如果治疗策略主要为姑息治疗，在评估较大的肿瘤与组织结构的关系以后，若判断肿瘤体积减小可以减轻症状并提高生活质量，也可采用热消融技术进行治疗。

近年来国内各项指南和共识先后就热消融技术治疗原发性PTMC 提出相应的适应证和禁忌证。例如欧洲《2021 甲状腺恶性病变微创治疗临床实践指南》［22］的适应证：（1）局限于甲状腺的单灶微小癌，没有甲状腺外和甲状腺包膜侵犯的证据；（2）细胞学证实为无侵袭性亚型的甲状腺乳头状癌；（3）无转移性肿大淋巴结的相关证据；（4）不适合或拒绝手术治疗的高危患者。中国抗癌协会的《甲状腺良性结节、微小癌及颈部转移性淋巴结热消融治疗专家共识（2018 版）》［21］除了与欧洲指南相同的部分外还提出了以下几点：①肿瘤直径≤5 mm（肿瘤四周均未接近包膜者可放宽为直径≤1 cm），同时肿瘤距离内侧后包膜>2 mm；②病灶不位于峡部；③患者无甲状腺癌家族史，无青少年或童年时期颈部放射暴露史。禁忌证：（1）颈部或远处发现转移；（2）肿瘤短期内进行性增大（6个月内增大超过3 mm）；（3）病理学高危亚型；（4）对侧声带功能障碍；（5）严重凝血功能障碍；（6）重要脏器功能不全。中国医师协会超声医师分会组织制定《甲状腺微小乳头状癌热消融诊疗指征专家共识》也对热消融技术治疗PTMC 适应证和禁忌证提出指导意见［23］。2021 年美国斯坦福医院发布的《关于消融技术治疗甲状腺腺良恶性疾病的国际多学科共识》中指出原发性PTMC 和复发性甲状腺乳头状癌患者，若患者抗拒手术和主动监测或存在手术禁忌，可推荐使用超声引导下的热消融治疗［24］。《中国临床肿瘤学会发布的分化型甲状腺癌诊疗指南（2021）》指出有保留甲状腺功能意向，或美观需求的原发性低危PTMC 患者，若拒绝手术或观察，可考虑消融治疗（Ⅲ级推荐）［25］。

3 热消融治疗甲状腺良恶性肿瘤的安全性和有效性的评估

3.1 热消融治疗甲状腺良性肿瘤的安全性和有效性

接受热消融治疗后的患者需要定期对其治疗效果进行临床、影像和生化等多方面的评估。多项临床研究对术后并发症、术后症状改善、甲状腺功能测定和甲状腺超声检查作为甲状腺良性肿瘤消融疗效的评估手段［18-25］。Emad 等［26］2022 年发表的北美最大的一项关于RFA 治疗甲状腺良性结节的多中心前瞻性队列研究中分析233例接受RFA治疗的甲状腺良性结节的有效性和安全性。随访1、3、6和12 个月所有患者甲状腺结节的体积缩小率（volume reduction rate， VRR）分别为54%、58%、73%和76%（P<0.001），所有患者术后3 个月甲状腺功能均正常。术后仅2 例患者出现一过性声音嘶哑（0.8%），未见术后血肿或者结节破裂。4 例自主功能甲状腺结节患者获得治愈，且无需长期甲状腺素替代治疗。Deandrea等［27］的前瞻性随机对照试验也发现RFA治疗14例无功能性甲状腺良性肿瘤，术后美容评分从6.1 降到2.2，所有患者压迫症状均明显好转。Baek 等［28］回顾性分析了RFA 治疗甲状腺良性肿瘤中的并发症，显示喉返神经损伤为1.02%。皮肤烧伤（0.27%），疼痛（2.6%）和出血（1.02%），并发症的发生率都低于传统手术。目前较多临床研究均证实了热消融技术在甲状腺良性肿瘤治疗中的安全性和有效性，这些研究为热消融技术成为甲状腺良性肿瘤治疗的选择方案之一提供了理论基础。

3.2 热消融治疗甲状腺恶性肿瘤的安全性和有效性

近年来，热消融技术对于PTMC 的治疗策略引起了广泛关注。为了证实热消融治疗在PTMC 的疗效和安全性，各国进行了大量临床研究。Zhu 等［29］对102 例接受RFA 治疗的PTMC 患者进行回顾性研究，在第1、6、9、12、24、36、48 和60 个月的时候分别评价PTMC 的吸收率分别为0、0、9.8%（10/102）、33.3%（34/102）、91.2%（93/102）、96.1%（98/102）、99%（101/102）、100%和100%。术后12 个月，大部分消融后病灶都被吸收并消失。1 例患者因焦虑选择消融后再次手术，术后病理也显示甲状腺纤维性结节伴钙化，且无淋巴结转移，暂时性甲状腺功能异常发生率为4.9%。欧洲发布的《甲状腺恶性病变微创治疗的临床实践指南》［22］中指出经过系统分析和文献回顾，有高质量证据显示热消融技术在PTMC 治疗中的安全性和有效性。2019年韩国发表的一项关于热消融治疗503 例PTMC 患者的临床研究显示：术后随访8～53个月，术后未发现甲状腺癌出现局部复发和远处转移，也未出现严重并发症［30］。Choi 等［31］回顾分析了715 例PTMC 患者，随访8～26 个月，57.6%的患者经热消融治疗后肿瘤完全消失，穿刺活检后发现其余病例主要为瘢痕样组织，无存活的癌细胞，而术后主要并发症（持续发声困难）和轻微并发症的患者分别占0.7%和3.2%。综上所述，热消融治疗PTMC 的有效性和安全性也已经被证实。

4 热消融技术与传统手术在甲状腺良恶性肿瘤中的应用结果对比

4.1 在甲状腺良性肿瘤中的应用热消融技术与传统手术的比较

热消融技术相对于传统甲状腺切除手术存在创伤小、无手术瘢痕、最大限度保护甲状腺功能、对环境和设备要求简单、无需全身麻醉、并发症低等优势。目前多项国内外指南和共识［18-25］均显示热消融技术已经被推荐为有临床症状、大于2 cm 的甲状腺良性肿瘤一线治疗方案，地位等同于手术或者观察。国内外研究认为，与传统的腺叶切除或甲状腺全切手术相比，热消融治疗PTMC 创伤小而精准，也具备了较高的安全性，患者也无需术后终身服药［23］。

4.2 在甲状腺恶性肿瘤中应用热消融技术与传统手术的比较

但在甲状腺恶性肿瘤特别是低风险的PTMC 中的应用仍存在很多争论。甲状腺切除手术仍被认为是治疗PTMC 的一线治疗方法，但越来越多的临床试验、专家共识和文献meta 分析证据表明热消融治疗在<1 cm 的低危PTMC 中的优势。其疗效和安全性与传统手术治疗并无差异。Kim 等［32］对339 例热消融治疗和314 例手术的PTMC 患者进行回顾性研究。两组均无肿瘤复发和远处转移。两组在术后淋巴转移和术后因并发症抢救的比例也无统计学差异。手术组术后并发症发生率高于消融组（7.8% 对 3.3%，P=0.03），消融组在生活质量方面（甲状腺功能减退率低，美容效果）更具优势。同样Yan 等［33］对884 例单病灶低风险PTMC 患者回顾性研究（460 例接受甲状腺切除术，424 例射频消融），比较了两者肿瘤进展、无复发生存率、并发症和其他内容（手术时间、估计失血量、住院和费用），术后随访4 年的结果显示两组在局部肿瘤进展（1.8%对3.3%，P=0.209）、淋巴结转移（0.6% 对 0.6%，P=1.000）、复发率（1.2%对2.4%，P=0.244）、持续性病变（0% 对0.3%，P=0.317）和4 年 无 复发 生存 率（98.2%对97.0%，P=0.223）方面差异均无统计学意义，且均未发现远处转移。与手术组相比，热消融组手术时间更短（P<0.001），估计失血量更低（P<0.001）、住院时间更短（P<0.001）和成本更低（P<0.001），并发症发生率更低（P<0.001）。Shen 等［35］对7 项回顾性研究共867 例患者进行meta 分析，比较两者的复发率、无复发生存率、并发症率、手术时间、术后住院时间和围手术期费用。同样显示两者在复发率、无复发生存率方面无明显差异，而在并发症率、手术时间、术后住院时间和围手术期费用等方面存在显著优势。这些研究均显示对于拒绝手术、要求主动监测或不适合手术的患者，热消融可被视为低风险PTMC的替代治疗选择。

但是，Ma 等［36］在2018 年对消融后再手术病例的病理结果进行回顾分析，对原发性甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma， PTC）中热消融的有效性和安全性进行评价。结果显示12例患者，接受热消融病灶22 个，平均大小为（1.3±0.7）cm，所有病例均被证实PTC残余，并且66.7%存在淋巴结转移。文章再对另外7 项来自韩国、意大利和中国的临床研究进行文献回顾，发现均有原发性PTC 的不完全消融现象和转移淋巴结遗漏现象，因此对原发性PTC选择热消融持有谨慎态度。Ding等［37］对消融后再手术病例进行回顾性研究，12 例接受了MWA 治疗后再手术的PTC 患者。1 名PTC 患者肿瘤直径>1 cm，其余11 例PTMC 患者，共有17 个肿瘤灶，术后随访0.4～21.9 个月。再手术病理显示：8 例单病灶PTMC 患者和2例多病灶PTMC 患者无残留癌症。但在消融区域外侧发现3 例PTMC 病灶，7 例患者存在中央区淋巴结转移（7/12）。所以作者认为MWA治疗原发性低风险单灶PTMC 具有良好的有效性和安全性，但MWA 治疗>1 cm 的PTC 和多灶性PTC 仍然需要谨慎。

各类甲状腺癌诊治指南认为外科手术依然是PTMC 的常规治疗手段［19-25］。但对于那些不适合或拒绝手术的低风险PTMC 患者，在严格把握PTMC热消融适应证的情况下，与患者及家属充分沟通后，热消融可能是一种治疗低风险PTMC 的安全和经济的替代方案。热消融在保护甲状腺功能和提高患者生活质量方面的优势非常显著，亦可相对减少患者住院时间及医疗花费。在甲状腺恶性肿瘤适应证和禁忌证掌握得当的情况下，正成为新兴治疗手段。

5 总结与展望

综观现有的临床研究和国内外专家共识，热消融技术在甲状腺良恶性肿瘤治疗中的作用已经获得普遍关注。特别是在甲状腺实质性的良性肿瘤中的疗效获得普遍的肯定，甚至指南已经将其作为治疗甲状腺良性肿瘤的一线选择或者作为与手术、观察并列的治疗手段之一。 另外，很多研究也显示了热消融技术在PTMC 治疗中的有效性和安全性。相较传统手术而言，热消融技术PTMC 具有术后创伤小、术后恢复快、疗效满意和术后生活质量提高等优势，甚至有指南已经将其作为PTMC 除主动监测以外的另一种选择。但另一方面，针对术后残留、复发转移和术后随访困难等问题也在学术界引起较多反对的声音。因此热消融技术在不同甲状腺肿瘤中的适应证及禁忌证、术后如何评估疗效及有效管理，仍需有进一步的临床研究。

尽管目前存在局限和争论，毋庸置疑甲状腺热消融技术正作为一种兴起的新技术获得越来越多医生的关注。期待未来能有更多的前瞻性全球多中心大样本随机对照临床研究来证实其在甲状腺良恶性肿瘤治疗中的作用，为临床正确使用指明方向。