米那普仑对比帕罗西汀治疗抑郁症有效性与不良反应的Meta 分析

肖博雅，肖燕，苏彤，刘诏薄，徐静舟，邵小琴，张立钦，唐云翔，王必成

抑郁症是最普遍的精神疾病之一。随着抑郁症严重程度的增加，疾病的时长也在增加，同时复发以及自杀行为的概率也在增加。抗抑郁药物有多种类别，作用机制也各不相同。这些药物的有效性存在长期的争论。5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂以及5-羟色胺-去甲肾上腺素（5-HT/NE）再摄取抑制剂已广泛应用于抑郁症患者中［1］，但两者间有效率和不良反应的异同仍需探索。

在抗抑郁药物中，帕罗西汀作为经典的高选择性5-HT 再摄取抑制剂，对细胞色素P4502D6 同工酶的抑制常数最高(Ki=0.065～4.65 μmol)。帕罗西汀不仅是焦虑症或抑郁症患者常用的药物，通常还作为抗抑郁症临床研究中的对照药物［2］。

米那普仑可特异性抑制5-HT/NE 再摄取，同时抑制神经元对5-HT 和NE 再摄取转运体，从而增加突触间隙中5-HT 和NE 的浓度，产生一系列的神经元之间的反应，最终达到抗抑郁的目的［3］。

帕罗西汀和米那普仑分别是各自作用机制的代表性抗抑郁药物，已有临床研究对两者之间的有效率和不良反应进行直接对比［4-8］，但各前瞻性临床试验结果之间存在不一致性，且一项回顾性分析结果显示，米那普仑治疗抑郁症的效果优于帕罗西汀［9］。

为了能更好地指导临床用药以及综合比较2 种药物疗效与不良反应的异同，本研究基于已发表的前瞻性临床试验研究文献，在抑郁症药物研究中对帕罗西汀和米那普仑进行对比分析。

1 资料与方法

本研究基于系统回顾和荟萃分析的首选报告项目指南进行分析［10］。

1.1 研究资料

1.1.1 纳入标准 纳入的文章将满足以下筛选标准：（1）抑郁症患者；（2）对比帕罗西汀和米那普仑；（3）具有可提取的疗效与安全性数据；（4）前瞻性设计研究。

1.1.2 排除标准 摘要类文章因为缺少完整数据，将被排除。另外，对有争议的文章经讨论后进行筛选。

1.2 方法

1.2.1 文献检索 在PubMed、Cochrane Library、Web of Science 以及EMBASE 4 个网络公共数据库中进行系统文献检索。最后检索日期为2021 年1 月1 日。检索的关键词包括：“paroxetine”、“milnacipran”、“depression or depressive or depressed”和“trial or study”。对引用文献中的文章进行手动检索，以发现更多的临床研究，且所有的检索结果都在录入EndNote软件后进行下一步分类整理。

1.2.2 数据提取和质量评估 研究的主要结局指标为治疗有效率，次要结局指标为不良反应。2 位作者独立地收集全文及补充材料中的数据。具体包括：第一作者、发表年份、地域、分组、患者数量、年龄、女性比例、药物剂量、治疗时长以及评估量表。研究采用Jadad 量表对入选的文章进行质量评估［11］，Jadad 量表又称Jadad 评分，是独立评价临床试验方法学质量的工具，1～3 分视为低质量，4～7 分视为高质量。

1.3 统计学处理

采用比值比（odds ratio，OR）以及95% 置信区间（95% confidence interval，95%CI）作为治疗有效率的指标；风险比（risk ratio，RR）以及95%CI作为不良反应评估的指标。采用Review Manager 5.3 软件对数据进行分析。当异质性差异无统计学意义时（P＞0.10，I2≤50%），采用固定效应模式分析；反之则使用随机效应模式分析。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

经过网络数据库中的系统检索，共有775 篇文献被纳入进行初步筛选。最终5 篇文章符合系统评价标准［4-8］，其中4 篇文献纳入荟萃分析［4-7］。总共包括1 143 名患者，448 名在帕罗西汀组及695名在米那普仑组。

文献筛选流程具体步骤为：首先排除149 篇重复记录；其次通过题名和摘要筛选，进一步排除609篇文献记录，剩下17 篇文献进入全文阅读筛选，其中12 篇文献（包括2 篇会议摘要、9 篇评论/信件/综述以及1 篇回顾性研究）被进一步排除；最终，5 篇文章满足系统评价要求，其中4 篇符合进一步的荟萃分析要求。见图1。

图1 文章筛选流程图

2.2 纳入文献质量评价

满足系统评价要求的5 篇文章基本信息见表1。其中2 篇文章为随机对照试验，1 篇为开放标签的非随机对照试验，另外2 篇则未对试验设计进行详细的描述。研究时间跨度为2004－2014 年；研究人群地域包括中国台湾、日本和法国等国家和地区。其中，女性患者入组比例超过50%。

2.3 荟萃分析结果

2.3.1 有效率 分析纳入帕罗西汀组的446 名患者以及米那普仑组的693 名患者治疗有效率情况（2 名患者脱组及2 名患者失访未能纳入到此部分分析中），结果显示，帕罗西汀与米那普仑对抑郁症患者的治疗效果类似，差异无统计学意义（OR=1.08，95%CI=0.84～1.39，P=0.54）。见图2。

图2 米那普仑对比帕罗西汀治疗抑郁症有效率的森林图

2.3.2 不良反应 对纳入的2 篇文章数据即帕罗西汀组的452 人和米那普仑组的742 人进行不良反应分析，结果显示，帕罗西汀与米那普仑在治疗抑郁症患者时的不良反应相当，差异无统计学意义（RR=0.96，95%CI=0.89～1.04，P=0.43）。见图3。

图3 米那普仑对比帕罗西汀治疗抑郁症不良反应的森林图

2.4 偏倚评估

采用Jadad 评分量表对纳入分析的文章进行评估，结果发现2 篇文章偏倚度小，另外2 篇文章偏倚度大。见图4。总体而言，纳入的文章偏倚度较高。见表1。

图4 米那普仑对比帕罗西汀治疗抑郁症有效率（A）与不良反应（B）的漏斗图

表1 纳入研究的基本特征

3 讨论

本篇荟萃分析对比表明，在抑郁症治疗中，5-HT/NE 再摄取抑制剂米那普仑与5-HT 抑制剂帕罗西汀疗效和不良反应相当。

在长期的临床实践中，帕罗西汀存在一定不足，主要为起效缓慢，临床疗效需要进一步提升。不良反应方面，帕罗西汀半衰期较短，更有可能导致停药症状［12］。其他不良反应还包括体重增加、性功能障碍等，而且易出现与其他药物相互作用产生反应［13］。帕罗西汀作为5-HT 抑制剂在1992 年的一项随机对照研究中的有效率达到40%，主要不良反应包括嗜睡、头痛、恶心以及便秘等［14］。帕罗西汀的有效率是另一种5-HT 抑制剂氟西汀的近1.2倍，而与艾司西酞普兰以及舍曲林相近［15］。既往荟萃分析已对不同种类的5-HT 抑制剂之间以及与5-HT/NE 抑制剂之间进行对比［15-16］，但是尚无综合性数据表明两类药物治疗抑郁症效果的优劣。

在一项纳入21 种抗抑郁药物的贝叶斯分析中，发现艾司西酞普兰、米氮平、帕罗西汀、阿格美拉汀和舍曲林与其他抗抑郁药相比有较高的有效率和较低的脱落率。目前，一项针对成年人、儿童和青少年抗抑郁药的疗效对比研究中，发现氟西汀可能是唯一可以减轻儿童和青少年抑郁症状的药物。这种跨年龄组的疗效差异反映了不同年龄段抑郁症的发病机制和病因可能存在差异［15］。

米那普仑作为新型5-HT/NE 再摄取抑制剂，理论上其抗抑郁的治疗效果可能会比5-HT 抑制剂疗效更佳。2004 年的一项回顾性研究证实了这一猜想，显示米那普仑76.4%的有效率相比帕罗西汀的62.9%明显增高［9］。而且在亚组分析中，针对50 岁以上的抑郁症患者，米那普仑的有效率可达到80.0%。同年开始，陆续出现帕罗西汀和米那普仑对比分析的前瞻性研究。但是综合本次入组的各临床研究，帕罗西汀治疗抑郁症的有效率略高于米那普仑（64.80%对比64.36%），而米那普仑的不良反应率相对帕罗西汀要稍高（71.35% 对比69.53%）。通过本次综合荟萃分析，发现2 种药物之间无显著的有效率差异，其中的原因值得探讨。

首先，是各研究入组的治疗人群主要集中在50岁以下抑郁症患者中，仅Koji Shinkai 研究中的入组人群中位年龄达到52～55 岁［5］。结合回顾性研究结果，在50 岁以下的抑郁症患者人群中，帕罗西汀和米那普仑的治疗效果类似；而50 岁以上的抑郁症患者人群，仍需要进一步增加临床数据以证实2种类型药物的差异。

其次，不论帕罗西汀还是米那普仑，各项研究中的药物使用剂量均有一定差异。帕罗西汀的使用剂量包括20 mg/d、30 mg/d 或40 mg/d，而米那普仑的使用剂量包括100 mg/d、150 mg/d 或200 mg/d。不同的药物使用剂量，可能会对治疗结果产生不同的影响。而在Kunitoshi Kamijima 的研究中，200 mg/d 的米那普仑与100 mg/d 剂量的有效率一样。从入组的各研究中纵向对比帕罗西汀使用剂量的差异，显示40 mg/d 比20 mg/d 的使用剂量具有更高的有效率（67.6% 对比60.3%）。由此推测40 mg/d 的帕罗西汀将给抑郁症患者带来更多的临床获益，而增加米那普仑的使用剂量却不能。另外，在出现心脏病、高血压、肾功能损害、癫痫、青光眼以及出血倾向时，米那普仑的使用需要更加谨慎［17］。

再者，需要关注的是各项研究数据中量表的使用情况。本研究采用的量表是汉密尔顿抑郁量表。该量表是由17～29 个项目组成的临床评级表，涉及过去一周经历的抑郁症状，用来衡量抑郁症的严重程度，通常针对已经被诊断为抑郁症的患者。该量表虽然具有较好的效度和信度，且花费时间较短，但是这些指标在评估病情严重程度时仍然存在缺陷［18］。因此，双份评估量表的使用可在一定程度上提高病情判断的准确性。

4 本研究的不足

本项分析存在以下不足之处：（1）纳入荟萃分析中的4 篇文章，其中有2 篇偏倚度大，原始文章未对研究设计进行详细的描述；（2）研究时间为2004－2014 年，未有新近的分析研究；（3）药物使用时间为4～9 周，时间较短，长期疗效及不良反应的分析未涉及；（4）在2 种类型的抗抑郁症药物中，仅选择各自一种代表药物，尚不能完全证明两类药物之间的差别。

5 结论

在抑郁症患者治疗中，米那普仑与帕罗西汀效果相近，且都具有良好的耐受性。在实际临床应用中，应根据患者个体情况(例如，年龄、性别、症状严重程度或病程)来决定药物的选择。未来还需要进行更加全面的对比分析来证实2 种抗抑郁药物的差异。