血清TK1 和sCD30 水平与T 细胞淋巴瘤患者临床特征的相关性

王欣，梁艳丽，李艳秋

T 细胞非霍奇金淋巴瘤（T-non-Hodgkinlymphoma，T-NHL）是血液科常见恶性肿瘤，病因复杂，多认为与感染、遗传、免疫功能异常等因素有关，且流行病学调查显示，T-NHL 发病率逐年增高［1］。目前，全身化疗是T-NHL 主要治疗手段，可延长患者生存时间，但相关研究显示，肿瘤临床分期、免疫学等多种因素与患者预后有关［2］。因此，明确T-NHL患者临床特征，对指导个体化治疗意义重大。胸苷激酶1（thymidine kinase 1，TK1）是一种细胞周期相关酶，主要表达于分裂细胞胞质中，当正常细胞组织增殖或恶变时，TK1 会被大量释放入血，导致血清TK1 水平升高［3］。有研究显示，TK1 在胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤中均有重要作用，且可结合其他肿瘤标志物评估患者预后［4］。可溶性CD30（sCD30）是重要免疫活性指标，可反映机体免疫情况，相关研究表明，sCD30 过表达可能是T-NHL 发生的危险因素［5］。结合上述研究猜测，TK1 和sCD30 可能与T-NHL 患者临床特征存在一定关系。本研究通过观察T-NHL 患者血清TK1 和sCD30 表达情况，分析血清TK1 和sCD30 表达与T-NHL 患者临床特征的关系，以指导未来对疾病的早期合理干预。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集遂宁市中心医院2016 年9 月至2019 年10 月收治的32 例T-NHL 患者资料进行回顾性分析。 32 例患者中男17 例，女15 例；年龄（61.65±3.68）岁，范围44～78 岁；体质量指数（body mass index，BMI）为21.13±1.34，范围17.3～24.8。本研究的实施经过遂宁市中心医院医学伦理委员会批准。

1.2 入选标准

（1）纳入标准：①T-NHL 符合《内科学（第8版）》［6］中疾病相关诊断标准，且经穿刺活检或手术病理检查确诊；②均为初次检查发现；③影像学检查、病理检查、实验室检查等资料均完整。（2）排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②哺乳或妊娠期患者；③合并免疫系统疾病。

1.3 方法

1.3.1 临床特征判断 收集所有T-NHL 患者穿刺活检或手术病理检查结果和病例资料等，观察患者临床特征，包括：临床分期（参照Ann Arbor 分期标准［7］评估，Ⅰ期：肿瘤侵犯单个淋巴结区域或侵犯单个结节外部位；Ⅱ期肿瘤侵犯≥2 个淋巴结区域，但侵犯部位均在膈肌同侧，或同侧存在局限性结外侵犯；Ⅲ期：肿瘤侵犯膈肌上下淋巴结，同时存在局限性结外侵犯或侵犯脾脏；Ⅳ期：肿瘤侵犯淋巴结、脾脏、咽淋巴环，同时侵犯一个或多个结外器官，伴有或不伴有淋巴结肿大表现）、淋巴结外浸润（经增强CT 或PET-CT 检查得知，肿瘤细胞侵袭至淋巴结外器官或组织）、全身症状［存在发热（不明原因体温≥38℃）、消瘦（6 个月内体重不明原因降低≥10%）、盗汗（入睡后汗出异常，醒后汗泄）等］。

1.3.2 血清TK1 和sCD30 水平检测 采集TNHL 患者入院时清晨空腹肘部静脉血5 ml，置于4℃冰箱内静置1 h 后，采用全自动低速离心机（上海卢湘仪离心机仪器有限公司，型号：TD5M）以3 000 r/min 转速离心10 min（离心半径8 cm），取上层血清待检；采用免疫增强化学发光法检测血清TK1 水平，采用酶联免疫吸附试验法检测血清sCD30 水平，检测试剂盒均购自上海江莱生物科技有限公司，检验流程严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 统计学处理

采用SPSS 23.0 软件进行数据处理，全部计量资料均经Shapiro-Wilk 正态性检验，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，不同临床分期、淋巴结外浸润、全身症状T-NHL 患者血清TK1 和sCD30 水平比较采用独立样本t检验；不同T 细胞淋巴瘤病种分类T-NHL 患者血清TK1 和sCD30 水平比较采用单因素方差分析检验；经单项Logistic 回归分析，并建立Logistic 多元回归模型，分析血清TK1 和sCD30 水平对T-NHL 患者临床分期的影响；绘制受试者工作曲线（ROC），并计算曲线下面积（AUC），以检验血清TK1 和sCD30 水平预测临床高分期风险的价值，AUC 值＞0.9 表示预测性能较高，0.70～0.90 表示有一定预测性能，0.50～0.70 表示预测性能较差。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征情况

32 例T-NHL 患者中临床分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期分别为4 例、2 例、16 例、10 例，淋巴结外浸润11 例（其中Ⅲ期5 例，Ⅳ期6 例），伴有全身症状22 例（其中Ⅲ期9 例，Ⅳ期13 例），T 细胞淋巴瘤包括血管免疫母T 细胞淋巴瘤8 例（Ⅰ期4 例，Ⅱ期2 例，Ⅲ期2 例），外周T 细胞淋巴瘤，非特指16 例（Ⅲ期10 例，Ⅳ期6 例），间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性间变T 细胞淋巴瘤1 例（Ⅲ期1 例），ALK 阴性间变T 细胞淋巴瘤2 例（Ⅲ期2 例），NK/T 细胞淋巴瘤5 例（Ⅲ期1 例，Ⅳ期4 例）。见表1。

表1 32 例T-NHL 患者临床特征情况

2.2 不同临床特征T-NHL 患者血清TK1 和sCD30 水平比较

有淋巴结外浸润、全身症状、不同病理类型T细胞淋巴瘤患者血清TK1 和sCD30 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；Ⅲ/Ⅳ期患者血清TK1 和sCD30 水平均高于Ⅰ/Ⅱ期患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2、3。

表2 不同临床特征T-NHL 患者血清TK1 水平比较（pmol/L，± s）

表2 不同临床特征T-NHL 患者血清TK1 水平比较（pmol/L，± s）

注：T-NHL 为T 细胞非霍奇金淋巴瘤，TK1 为胸苷激酶1，ALK 为间变性淋巴瘤激酶，NK/T 细胞为自然杀伤细胞/T 淋巴细胞

项目临床分期临床特征Ⅰ/Ⅱ期Ⅲ/Ⅳ期t/F 值3.869 P 值0.001淋巴结外浸润1.986 0.056全身症状有无有无1.309 0.201 T 细胞淋巴瘤病种分类血管免疫母T 细胞外周T 细胞，非特指ALK 阳性、阴性间变T 细胞NK/T 细胞例数6 26 11 21 22 10 8 16 0.014 0.998 3 5 TK1 1.33±0.68 2.56±0.71 2.67±0.73 2.15±0.69 2.44±0.73 2.08±0.70 1.24±0.65 1.28±0.64 1.25±0.67 1.22±0.68

2.3 血清TK1 和sCD30 表达对T-NHL 患者临床分期的影响

经单项Logistic 回归分析并建立Logistic 多元回归模型分析结果显示，血清TK1 和sCD30 过表达可能是T-NHL 患者临床分期的影响因素（OR＞1，P＜0.05）。见表4。

表3 不同临床特征T-NHL 患者血清sCD30 水平比较（kU/L，± s）

表3 不同临床特征T-NHL 患者血清sCD30 水平比较（kU/L，± s）

注：T-NHL 为T 细胞非霍奇金淋巴瘤，T 细胞为T 淋巴细胞，NK/T 细胞为自然杀伤细胞/T 淋巴细胞，ALK 为间变性淋巴瘤激酶

项目临床分期临床特征Ⅰ/Ⅱ期Ⅲ/Ⅳ期t/F 值4.309 P 值＜0.01淋巴结外浸润2.010 0.054全身症状有无有无1.490 0.147 T 细胞淋巴瘤病种分类血管免疫母T 细胞外周T 细胞，非特指ALK 阳性、阴性间变T 细胞NK/T 细胞例数6 26 11 21 22 10 8 16 0.086 0.967 3 5 sCD30 131.52±10.24 153.24±11.30 154.51±11.33 146.37±10.65 153.24±11.62 146.81±10.58 128.54±10.62 129.65±11.32 132.25±10.34 130.25±11.32

表4 血清TK1 和sCD30 表达对T-NHL 患者临床分期的影响

2.4 血清TK1 和sCD30 水平预测T-NHL 患者临床高分期价值

绘制ROC 曲线，结果显示，当血清TK1 和sCD30 的截断值（cut-off 值）分别取1.375 pmol/L、130.245 kU/L 时，预测T-NHL 患者临床高分期风险价值的AUC 分别为0.872、0.888，有一定预测价值。相关预测参数见图1、表5。

表5 血清TK1 和sCD30 水平预测T-NHL 患者临床高分期风险价值分析结果

图1 血清TK1 和sCD30 单独及联合预测T-NHL 患者临床高分期风险价值的ROC 曲线图

3 讨论

T-NHL 恶性程度高，尽早明确疾病的临床特征，对拟定个体化治疗方案、促进患者康复具有重要意义［8］。随着分子生物学的深入研究，多种细胞因子被证实在恶性肿瘤发生、发展过程中发挥重要作用［9］。因此，积极找出可评估T-NHL 肿瘤恶性增殖程度的相关指标，对指导早期干预意义重大。

TK1 是一种特殊激酶，该酶可将胸苷催化为1-磷酸胸苷酸，促进肿瘤细胞DNA 合成，正常情况下，TK1 表达量受细胞周期调控，且与肿瘤细胞DNA 合成情况呈正比［10-11］。但研究显示，正常细胞组织代偿增生或肿瘤细胞恶性增殖时，血清TK1 水平会大幅升高，甚至超过TK1 正常水平的2～10 倍，而在无增殖性的细胞中，血清TK1 几乎不表达［12］。Zhu 等［13］研究发现，胰腺导管细胞癌组织中TK1 含量高于癌旁组织，且TK1 含量与胰腺导管细胞癌临床分期、单一T 分期存在一定关系。2014 年，Niaman 等［14］研究显示，小细胞肺癌与非小细胞肺癌患者血清TK1 水平存在差异，且血清TK1 可用于评估2 种肺癌患者预后。结合上述研究结果猜测，血清TK1 可能与T-NHL 患者临床特征存在联系。本研究结果显示，高分期的T-NHL 患者血清TK1 水平均高于低分期T-NHL 患者。经Logistic 回归分析结果显示，血清TK1 过表达可能是T-NHL 患者临床分期的影响因素。原因是TK1 水平会随着机体出现大量增殖细胞而快速升高，是临床评估肿瘤细胞增殖度的标志物，具有较高的特异度和灵敏度，而T-NHL 患者临床分期越高，肿瘤细胞增殖越严重，TK1 水平也越高。进一步绘制ROC 曲线发现，血清TK1 预测T-NHL 患者临床高分期风险有一定价值，当血清TK1 取1.375 pmol/L 时，提示T-NHL 患者临床高分期高风险，且随水平升高风险增加。

sCD30 是一种分布在活化T 细胞、自然杀伤细胞等细胞表面的Ⅰ型膜贯通性糖蛋白，正常情况下，sCD30 低表达，但T 细胞大量激活时，sCD30 表达量显著增高，且可能会导致机体免疫应答障碍［15-16］。因免疫失调是多种恶性肿瘤发生的主要因素，且可能与T-NHL 发生存在一定关系，故考虑可将sCD30 用于评估T-NHL 发生风险［17］。2015 年，Purdue 等［18］研究发现，随着血清sCD30 水平升高，T-NHL 发生风险显著增加。谢瑜等［19］研究发现，sCD30 对T-NHL 具有一定诊断价值，且不同临床特征T-NHL 患者血清sCD30 水平存在差异。由此猜测，血清sCD30 对T-NHL 发生风险评估具有较高价值，且可能与T-NHL 患者临床特征存在一定关系。本研究结果显示，Ⅲ/Ⅳ期T-NHL 患者血清sCD30 水平均高于Ⅰ/Ⅱ期患者；经Logistic 回归分析结果显示，血清sCD30 过表达是T-NHL 患者临床分期的影响因素。进一步绘制ROC 曲线发现，血清sCD30 预测T-NHL 患者临床Ⅲ/Ⅳ期风险有一定价值，当血清sCD30 取130.245 kU/L 时，提示T-NHL 患者临床高分期高风险，且随水平升高风险增加，证实了上述猜测。本研究还发现，血清TK1 和sCD30 联合检测预测T-NHL 患者临床高分期风险价值高于各项单一预测，故临床可考虑将2者联合检测，以提高临床对T-NHL 患者临床特征分析鉴别的准确性，并指导临床干预。还有研究显示，T-NHL 患者预后与肿瘤侵袭程度息息相关［20］。但本研究并未探讨不同肿瘤侵袭度患者血清TK1和sCD30 水平差异，这是本研究的局限性，未来仍需开展大样本量的前瞻性研究加以验证。

综上所述，T-NHL 患者临床分期可能与血清TK1 和sCD30 过表达有关，未来可考虑通过检测血清TK1 和sCD30 水平变化，指导T-NHL 患者的早期临床特征分析与合理干预，可能对改善T-NHL 患者的预后有积极意义。