云南中老年人群骨质疏松症和肌少症队列研究方案

刘兴利 王玲 王世平 彭艳 梁正荣 普福顺 杨俊涛 周军 和正英 吴丽芝 吕梁 程晓光

骨质疏松症和肌少症是一种年龄相关性疾病，严重危害中老年人群健康及功能，表现为随着年龄的增长伴随着骨量、肌量和肌肉力量的进行性减低，导致临床不良事件增加，如骨折、跌倒、再住院和死亡等。发生骨折特别是股骨近端骨折后，致残率及病死率较高 ( 20% 死于并发症，30% 永久致残，40% 无法独立行走，60% 日常生活中至少丧失一项独立活动的能力 )。老年人群骨质疏松症与肌少症关系密切，骨质疏松骨折的发生多与跌倒相关，而抗跌倒的能力与肌肉功能密切相关。肌少症患者发生骨质疏松和骨折的概率比单独骨质疏松患者要高。中国作为人口老龄化最快的国家之一，骨质疏松症发病率也比 30年前增加了 3 倍，骨质疏松症和肌少症将是中国未来要面临的重大问题。骨质疏松症、肌少症患病率在不同地域、不同人群中差异明显。高海拔地区的缺氧环境可能会影响骨代谢，对骨形成有不利影响，进而导致骨质疏松、骨折等患病率增加。目前虽有部分关于日照、海拔对骨量、骨密度影响的相关研究，但上述因素对骨质疏松症、肌少症患病率筛查的进一步研究依旧相对匮乏，云南作为一个多海拔地区的省份，在该研究领域具有先天地域优势，可进行不同海拔区域骨质疏松症、肌少症筛查的多中心研究，为探讨日照、海拔、缺氧等因素对骨质疏松症、肌少症的影响奠定基础，目前尚无针对云南地区中老年人群骨质疏松症、肌少症患病率的大样本研究。

双能 X 线吸收仪 ( Dual-energy X-ray absorptiometry，DXA ) 可以定量测量骨量、肌量及体脂含量，目前被广泛应用于骨质疏松症及肌少症的诊断评估中。但 DXA 测定的是单位面积骨矿含量，骨骼大小、体型、腰椎退行性病变和腹主动脉钙化均会影响测定结果，导致骨密度假性增高。此外，越来越多研究发现由于脂肪浸润的影响，肌肉质量与肌少症肌肉功能的相关性较低并建议将肌肉力量作为肌少症诊断标准的关键指标，这意味着在肌少症的诊断评估中以肌肉质量评估为主的 DXA 检查具有很大的局限性。

QCT ( quantitative computed tomography ) 是在临床 CT 扫描数据的基础上，经过 QCT 体模校准和专业软件分析测量骨密度，是目前我国 DXA 数量少，不能满足临床需求情况下的有益补充。利用临床 CT图像，采用 QCT 技术在不增加辐射剂量的情况下测量骨密度、进行骨质疏松症筛查可行性更高，且QCT 是真正的体积骨密度，不受体重、血管钙化和脊柱退变的影响，是更精准的骨密度测量方法。其次，QCT 是断层成像，可对肌肉进行局部分割测定，结合阈值分割等技术，可以更为准确的获得肌肉的密度、面积、肌间脂肪面积、肌间脂肪分割后的肌肉密度等，被认为是具有巨大潜力的肌少症新型诊断指标。目前，国内外相继提出了骨质疏松症 QCT 诊断标准，但肌少症的 QCT 诊断标准尚未形成。

综上所述，为建立云南省不同海拔区域的骨密度和肌肉量正常参考值数据库，北京积水潭医院和云南省第一人民医院作为牵头单位，联合多家云南省内合作中心拟建立骨质疏松症、肌少症多中心队列，通过对云南省不同海拔梯度的 9 个地区 50 周岁以上的常住居民进行骨、肌含量 ( QCT + DXA )、肌肉力量及躯体功能评估获取骨质疏松症和肌少症患病率情况，进一步探讨云南地区海拔、日照对骨质疏松症、肌少症患病率的影响，以及与骨折发生率、跌倒风险间的相关性。

本队列人群研究已获云南省第一人民医院医学伦理委员会科研伦理批准，伦理批件编号为：KHLL2021-KY056。该研究根据云南海拔分布特点及经济发展水平和地理区域特点，共纳入 9 家研究中心，分别为：云南省第一人民医院、安宁市第一人民医院，昭通市第一人民医院、曲靖市第二人民医院、云南省滇南中心医院、大理白族自治州人民医院、西双版纳傣族自治州人民医院、迪庆藏族自治州人民医院、河口县人民医院。北京积水潭医院和云南省第一人民医院，负责队列研究的方案设计。云南省第一人民医院，负责病例规范性采集的技术培训，数据质量的把控、分析和整理。

本研究拟开展时间为：2021年 7 月至 2025年7 月，其中第 1年为基线数据采集时间，基线检查时间后进行每年 1 次，连续 3年进行随访复查，随访复查内容与基线检查相同。研究设计技术路线见图 1。

图1 云南省骨质疏松症、肌少症队列研究设计图Fig.1 Design of the cohort study on osteoporosis and sarcopenia in middle-aged and elderly people of Yunnan province

1. 本研究的目标：( 1 ) 建立云南省不同海拔地区的骨质疏松症、肌少症患病率数据库，为未来针对本地区人群的健康状态普查、疾病的预防提供参考数据；( 2 ) 通过各分中心不同海拔地区的数据对照，探讨海拔、日照、缺氧环境对骨形成、骨代谢、肌肉质量 / 力量、躯体功能等指标的影响。为高原地区骨质疏松症、肌少症的个体化防治提供依据和指导；( 3 ) 建立高原地区人群多中心、大样本QCT 影像学数据库，为未来国际、国内基于 QCT 的骨质疏松症、肌少症诊断标准制订提供数据参考。

2. 纳入标准与排除标准：

( 1 ) 纳入标准：①年龄 ＞ 50 岁的常住汉族居民；② 在当地居住时间 ＞ 6 个月者；③ 能自主活动者；④ 自愿参加该研究并签署知情同意书者；⑤ 无骨质疏松性骨折病史者；⑥ 腰椎、髋关节无畸形病史者；⑦ 无肿瘤等疾病史者；⑧ 同期没有参加类似观察性研究者。

( 2 ) 排除标准：① ＜ 50 周岁者；② 患有严重或威胁生命的疾病者；③ 同期参加了其它类似研究者；④ 未签署知情同意书者；⑤ 伴其它部位骨折者或高能量、暴力骨折者；⑥ 骨折呈严重粉碎性者；⑦ 患原发性骨质疏松原因以外的病理性骨折者；⑧伴有骨关节疾病者；⑨ 有骨质疏松性骨折史者；⑩体内含有金属植入物者。

1. 受试者样本量估算：本研究拟招募 4000 例左右受试者，由于缺乏云南地区骨质疏松症和肌少症的 QCT 研究数据，结合中国目前已有的 QCT 及DXA 研究数据，通过统计学方法对该研究的有效样本量进行估算，以保证该研究纳入的样本量足以保证研究结果的准确性。

2. 项目参与单位所在地的海拔条件：( 1 ) 滇中：云南省第一人民医院 ( 海拔 2000 m )、安宁市第一人民医院 ( 海拔 1800 m )；( 2 ) 滇东 / 东北：昭通市第一人民医院、曲靖市第二人民医院 ( 平均海拔 1500～2000 m )；( 3 ) 滇南：云南滇南中心医院 ( 海拔 1000～1500 m )、河口县人民医院 ( 海拔 ＜500 m )；( 4 ) 滇西 / 西北 / 西南：大理白族自治州人民医院 ( 海拔 2000 m )、迪庆藏族自治州人民医院( 海拔 ＞ 3000 m )、西双版纳傣族自治州人民医院( 海拔 ＜ 1000 m )，主要负责不同海拔区域的病例采集和随访。

3. 研究方法：所有纳入对象基线及后续的随访分别进行如下评估：( 1 ) 基本信息问卷采集表 ( 包括：年龄、身高、体重、绝经情况、现病史、手术史、药物史、饮酒史等 )；( 2 ) 肌肉力量评估：优势侧上肢握力评估；( 3 ) 躯体功能评估：SARC-F 问卷评估、简易体能测量 SPPB 评分表 ( 4 m 步态速度测试、5 次起坐试验、平衡测试 )；( 4 ) 骨量及肌量评估：腹部 QCT 扫描；DXA 全身体脂含量分析扫描。

4. 检查方法及数据采集分析：

( 1 ) 基本信息采集：对全部受试者进行问卷调查。在项目实施前对所有调查员进行统一培训，考核合格后上岗。问卷调查内容具体如下：① 基本信息：姓名、性别 ( 女性月经初潮年龄、绝经年龄 )、年龄、民族、地区 ( 城市 / 农村 )、长期居住地等；② 社会经济状态：婚姻状况、教育水平、工作情况、职业性质 ( 体力劳动 / 非体力劳动 ) 等；③ 生活方式：吸烟、饮酒、运动及膳食习惯等；④ 家族史：父母及兄弟姐妹的脑卒中、冠心病、高血压、糖尿病和骨折史等；⑤ 既往病史：心脑血管疾病、高血压、糖尿病、血脂异常、类风湿关节炎以及既往骨折史 ( 包括髋，脊柱，前臂，肱骨近端等主要部位骨折相关风险因素 ) 等；⑥ 药物治疗史：降压、调脂或控制血糖药物以及皮质激素、治疗骨质疏松药、激素替代、双磷酸盐、降钙素、有无补钙及剂量、有无补充维生素 D 及剂量或其它药物等。

( 2 ) 肌肉力量：采用 Jamar 握力器，测量优势手握力，每人测量 2 次，取握力最大值。

( 3 ) 躯体功能评价：SARC-F 问卷评估；简易机体功能评估总分 SPPB，测量平衡测试分 ( 并排站立，双脚半前后站立，双脚前后站立 )、4 m 步态速度测试分、椅子站立测试分 ( 表 1 )。

表1 SARC-F 问卷评估Tab.1 SARC-F evaluation

( 4 ) QCT 扫描：腹部 CT 扫描时加垫 Mind ways公司 QCT 体膜，扫描参数为 120 kVp，Fov 460 mm，层厚 5 mm 扫描后进行 1 mm 标准重建。

( 5 ) 骨量及肌肉含量数据分析评估：通过 Mind ways 公司的 QCT 骨密度测量分析软件 QCT Pro 及Osiris X 对腰椎骨密度、左髋关节骨密度、L椎体水平椎旁肌、躯干肌密度、面积、腹部脂肪面积进行测量。并通过脂肪阈值分割进行去脂肌肉密度及面积的测量。同时进行 DXA 全身体脂含量扫描，获得全身成分分析数据 ( 如：四肢 / 躯干脂肪含量、肌肉质量、骨矿盐含量 ) ( 图 2 )。

图2 QCT 和 DXA 骨、肌含量评估 a～c：为 QCT后处理软件通过对 L1～2 椎体测量后获得平均骨密度BMD；d～g：为 Osiris X 软件通过阈值分割对肌肉密度、去脂肌肉密度、肌肉面积等指标测量；h：为全身 DXA 检查Fig.2 Bone and muscle assessment by QCT and DXA a - c: The average bone mineral density ( BMD ) by measuring the L1-2 vertebrae after QCT; d - g: Measurement of muscle density, fat-free muscle density, muscle area and other indicators by Osiris X software through threshold segmentation; h: Whole-body DXA examination

根据 2020年骨质疏松的影像学与骨密度诊断专家共识骨质疏松症诊断标准如下：QCT 测量的L椎体平均骨密度 ＞ 120 mg / cm为正常；80～120 mg / cm为骨量减少；＜ 80 mg / cm为骨质疏松。参照 2019 亚洲肌少症诊断及治疗共识肌少症的诊断标准如下：四肢骨骼肌含量减少 + 肌肉力量下降和 ( 或 ) 躯体功能下降：四肢骨骼肌含量 DXA( 男 ＜ 7.0 kg / m，女 ＜ 5.4 kg / m)；肌肉力量下降 ( 握力男 ＜ 28 kg，女 ＜ 18 kg )；躯体功能 ( 4 m 步行速度 ＜1.0 m / s 或 5 次起坐时间 ≥ 12 s 或 SPPB ≤ 9 分 )。

患者腹部 CT 的扫描结果及骨质疏松症、肌少症的评估结果将会一并提供给参与者。

本前瞻性队列研究是首项针对云南省不同海拔地区骨质疏松及肌少症患病率筛查的大样本、多中心研究，有助于建立云南省骨质疏松、肌少症患病率数据库，为高海拔地区该类疾病的防治提供参考。

此外，该研究多中心、大样本 QCT 影像学数据库，有望为未来国际国内基于 QCT 的骨质疏松、肌少症诊断标准提供数据参考。

本研究作为前瞻性队列研究，共建立 9 个研究中心，各中心不同品牌的 CT 或 DXA 设备，导致结果之间可能存在一定的误差，QCT 的校准和质控环节可将这种误差尽可能降到最低。其次，由于纳入的患者多为中老年人群 ( 包括高龄人群 )，在 3年的随访过程中如何尽可能的减少病例脱失，保证一定的随访率是须重点考虑的问题。