以神经系统副肿瘤综合征为始发症状的隐匿性乳腺癌1例报告

马琦

(广东省老年医学研究所 广东省人民医院 广东省医学科学院，广东 广州 510080)

1 病情报告

患者，女，44岁，因“双下肢感觉异常2年余，加重伴双下肢、右指麻木无力6月”于2020年6月入院。自2018年开始，患者以双下肢冷感为主要不适，并逐渐出现下肢乏力。2019年12月底，双下肢乏力加重，抬腿受限，跛行，容易绊倒，上下楼梯时较明显。麻木感自双脚底逐渐向上蔓延至臀部，偶有腰腹部肌肉紧缩感。外院诊断为“左侧腓神经损害，颈腰椎退行性变”，给予维生素B12等营养神经治疗，无明显改善。2020年3月出现腰骶、会阴部麻木感，轻度排尿不畅，伴反复尿路感染，无大小便失禁现象；出汗较多，以面部、颈部及双下肢较明显。10 d前双上肢五指指端麻木，但持物、扣纽扣等动作尚灵活。否认癌症病史、癌症家族史，月经初潮13岁，孕2产2。入院查体：生命体征稳定，内科查体未查及明显阳性体征。神经专科查体：神清，言语清晰、应答切题、定向完整，双侧瞳孔等圆等大，直径3 mm,对光反射灵敏，未查及眼球震颤，余颅神经检查无异常；颈软，无抵抗，四肢肌肉未见明显萎缩、肥大；左下肢肌力5-，余肢体肌力5级，双下肢肌张力偏低；双膝以下皮肤触痛觉减退；双下肢振动觉消失，位置觉正常；双侧肱二头肌、桡反射减弱，双膝、踝反射消失，双侧指鼻、跟膝胫稳准，Romberg征(-)，脑膜刺激征阴性。辅助检查：腰穿脑脊液检查显示，颅内压正常，白细胞计数:18.0×106/L，潘氏球蛋白定性:弱阳性(±)，糖及氯化物正常，微量总蛋白:1266 mg/L。脑脊液电泳：IgG:272.0 mg/L,IgA:15.4 mg/L,IgM:4.6 mg/L,白蛋白:837.0 mg/L,脑脊液IgG指数:0.93，且存在寡克隆带。脑脊液副肿瘤综合征抗体:Yo(PCA-1)、Amphiphysin、Ri(ANNA-2)等乳腺癌高危抗体均阴性，以及周围神经病变相关的抗神经节苷脂抗体谱均阴性。头颅、颈、胸、腰椎增强MR扫描，均未发现异常。肌电图提示：(1)感觉神经传导：左右正中神经、左右尺神经、左右腓肠神经感觉传导速度正常范围，波幅低；左右腓浅神经感觉传导未获及电位。(2)运动神经传导：左右腓总神经、左右胫神经运动传导末端潜伏期及传导速度正常、波幅低。(3)F波：右侧正中神经F波出现率低。(4)EMG：右侧胫前肌见自发电位，募集呈单纯相，运动单位电位时限明显延长；右侧小指展肌见自发电位，部分运动单位电位时限延长。

神经科诊治过程：根据病史、体征、肌电图检查、脑脊液蛋白-细胞分离及寡克隆带，拟诊多发炎症性脱髓鞘性周围神经病。给予丙种球蛋白(20 g/d×5 d),甲强龙 1 g/d×3 d冲击治疗,口服激素逐渐减量至停药。但治疗后，除双下肢麻木感略有减轻外，其余神经症状无明显改善。

乳腺科会诊及治疗过程：乳腺彩超提示(图1)，发现右侧腋窝淋巴节肿大。进一步乳腺钼靶检查(图2)：右乳外上象限钙化，可疑右侧腋下淋巴结受累。增强乳腺MR(图3): 右侧腋窝肿大淋巴结，考虑恶性可能。乳腺科医师会诊后，右腋下淋巴结活检。腋窝淋巴结病理诊断(图4)：瘤细胞中度异型，排列成不规则片巢状排列，核分裂可见，间质纤维增生伴炎细胞浸润，右腋窝淋巴结转移性癌。免疫组化报告提示来源于乳腺：GATA3+++,Mammoglobin+++,GCDFP15-，ER(3+，95%),R(0),HER2(0)。依据腋窝淋巴结活检病理、免疫组化结果等，确诊为“隐匿性乳腺癌”。采取6 TEC治疗方案：多西他赛75 mg/M2、表柔比星60 mg/M2、环磷酰胺500 mg/M2。6疗程后，右侧乳房改良根治术切除右侧乳腺，乳腺病理未发现肿瘤细胞(图5)。化疗过程中，神经症状改善不明显；右乳根治术后，症状开始逐渐好转。

注：4.5×2.1 CM淋巴结回声，皮质回声低，皮髓质分界清，淋巴结内可见门状彩色血流信号

注：右乳外上象限腺体内见泥沙样钙化

注：右侧腋窝可见一肿大淋巴结，边界清楚，形态规则，大小约45 mm×33 mm

注：瘤细胞中度异型，排列不规则，呈巢状排列，核分裂可见，间质纤维增生伴炎细胞浸润

注：部分导管囊性扩张，伴囊肿形成，管腔内可见钙盐沉积，间质胶原纤维增生，未见明确癌组织

1年半后随访：双下肢无力基本恢复，下肢及右手指麻木感消失。仅遗留双脚底感觉异常。神经系统专科检查：双下肢肌力、肌张力正常。双下肢振动觉恢复。踝以上皮肤痛温触觉正常，双足底触觉迟钝，双侧肱二头肌反射、桡反射、膝反射、踝反射灵敏。

2 讨 论

根据神经系统副肿瘤综合征2021年更新诊断标准[1]，该患者初步诊断为“很可能的神经系统副肿瘤综合征”，以多发周围神经病变(包括双侧上下肢部分感觉、运动神经)为首发症状，并累及自主神经。PNS-Care评分：临床水平(中风险表型，2分)，实验室水平(抗体阴性，0分)，肿瘤(已证实的抗原表达，4分)，总计6分。同时，腋窝淋巴结病理已证实转移的癌细胞来源于乳腺。在诊断过程中，首先肌电图证实了多发周围神经病变的存在：运动、感觉神经纤维受累，轴索损害。同时颈、胸、腰椎磁共磁，排除局部病变导致的周围神经症状。脑脊液中有寡克隆区带，而血清中没有，提示存在IgG鞘内合成。同时，脑脊液中微量总蛋白及白细胞数轻度升高。这些结果提示存在免疫介导或炎症病因[2]，均有利于副肿瘤综合征的诊断。另外，1年半后临床随访，神经症状基本缓解，也进一步印证了神经系统副肿瘤综合征的诊断。所以，综上所述，依据PNS-Care评分、腋窝淋巴结病理及临床随访，最终诊断：“确诊的神经系统副肿瘤综合征”。

神经系统副肿瘤综合征是一种发病率较低的疾患，年发病率约8.9/百万人[3]，其中乳腺癌患者约16%。国内报道的神经肿瘤综合征患者，约28.3%为乳腺癌患者[4]。另外，据国外的报道[5]，约57.1%的患者，其神经系统副肿瘤综合征出现在乳腺癌诊断之前，中位时间为5个月(P25-P75：2.0-18.8个月)。我们报告的该例患者，其副肿瘤神经综合征出现于乳腺癌诊断前约3.5年。

神经系统副肿瘤综合征，是一种免疫介导的远隔效应。在肿瘤的发生与发展过程，人体免疫系统会产生一些肿瘤导向的抗体，称为肿瘤神经抗体。不过，据国外的报道，其中近三分之一患者缺乏可检测的肿瘤神经抗体[6]。而在中国的相关报道中，约18%的副肿瘤综合征患者肿瘤神经抗体为阴性[4]。据既往文献记载[1,7]，最常见的乳腺肿瘤神经抗体是PCA-1(抗Yo)，amphiphysin-IgG和ANNA-2(抗Ri)。不过，对于伴有神经副肿瘤综合征的乳腺癌患者中，40.5%患者其肿瘤神经抗体检测为阴性[5]，这些患者随着抗肿瘤治疗的开展，神经功能缺损也得以改善。在我们报告的案例中，并未检测到肿瘤神经抗体，而大剂量丙种球蛋白联合激素冲击治疗，仅改善部分神经症状。令人欣慰的是，经过化疗后的右乳根治术，绝大部运动、感觉神经症状及部分自主神经症状逐渐消失，这也恰恰印证了多发周围神经症状源于乳腺病变。

综上所述，以神经副肿瘤综合征为首发症状的乳腺癌，诊断相对困难。在大多数副肿瘤综合征病例中，神经症状的出现往往先于潜在癌症的诊断。副肿瘤性神经元抗体的检测虽然可以协助诊断，但并不是所有副肿瘤综合征都可以检测到相应抗体。乳腺原发病变可能很小或很隐匿，但是如果对乳房周围淋巴结(比如腋窝淋巴结)进行活检、激素受体分析，可能有助于早期确认乳腺癌的诊断。另外，潜在癌症的早期诊断和治疗有时有助于改善患者神经病变症状。