达格列净治疗糖尿病肾病患者的临床疗效观察

朱 云

（沭阳仁慈医院内分泌科，江苏 宿迁 223600）

糖尿病肾病是临床中糖尿病常见的微血管并发症，是由于2型糖尿病患者长期血糖水平异常而导致的蛋白尿逐渐增加，以及肾小球滤过率（eGFR）进行性降低，同时也是糖尿病患者最严重的并发症之一。相较于其他免疫介导性肾病，该病病情进展与肾功能损害的进展速度更快，具有较高的致残率和致死率[1]。目前，临床中治疗糖尿病肾病尚缺乏特异性方案，多以科学饮食、适当运动、纠正机体代谢紊乱、控制血压及血糖等常规治疗手段，甘精胰岛素主要是通过补充人体基础胰岛素，从而更好地控制血糖水平；二甲双胍可通过抑制肝糖原异生,减少肝糖输出，从而降低血糖水平；厄贝沙坦能够抑制血管紧张素介导的血管收缩、扩张血管，临床中多被用于调节血压水平；阿托伐他汀可减少胆固醇的合成，增加低密度脂蛋白受体合成，以上诸药虽然能在一定程度上延缓病情进展，但不良反应较多，进而造成患者治疗依从性下降，远期疗效不佳[2]。达格列净主要作用为抑制机体肾脏的钠 - 葡萄糖协同转运蛋白2活性，可达到减少葡萄糖在肾脏重吸收的目的，从尿中直接排糖，起到降血糖作用，也是临床中常用的降糖药[3]。本研究主要探讨达格列净对糖尿病肾病患者血糖、肾功能及炎性因子水平的影响，现作如下报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料以随机数字表法将2019年1月至2021年7月沭阳仁慈医院收治的98例糖尿病肾病患者分为两组。对照组（49例）中男、女患者分别为25、24例；年龄46～75岁，平均（57.69±6.32）岁；病程3～9年，平均（6.45±1.78）年；体质量指数（BMI）20～25 kg/m2，平均（22.51±1.46） kg/m2；糖尿病肾病分期[4]：Ⅲ期患者22例，Ⅳ期患者27例。观察组（49例）中男、女患者分别为23、26例；年龄44～74岁，平均（57.23±6.14）岁；病程 2～10 年，平均（6.96±1.85）年；BMI 21～25 kg/m2，平均（22.61±1.06） kg/m2；糖尿病肾病分期：Ⅲ期患者28例，Ⅳ期患者21例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），可对组间实施对比。纳入标准：符合《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识》[5]中的相关诊断标准者；入院前4周未接受其他治疗者；对本研究所使用药物无过敏史者等。排除标准：合并其他影响生命安全的重大疾病者；合并其他糖尿病并发症者；合并其他原发与继发肾脏疾病者；1型糖尿病、药物性糖尿病，以及其他特殊类型糖尿病者等。本研究经沭阳仁慈医院医学伦理委员会批准，患者均知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法予以对照组患者常规降糖、降脂治疗，包括皮下注射甘精胰岛素注射液（通化东宝药业股份有限公司，国药准字S20190042，规格：10 mL∶1 000 U/支）100～300 U/d；口服盐酸二甲双胍片（江苏天士力帝益药业有限公司，国药准字H32020197，规格：0.25 g/片），0.5/次，3次/d；口服厄贝沙坦片（浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20030016，规格：75 mg/片），150 mg/次，1次/d；口服阿托伐他汀钙片（乐普制药科技有限公司，国药准字H20133127，规格：10 mg/片），20 mg/次，1次/d。在此基础上，观察组患者接受达格列净片（山东鲁抗医药股份有限公司，国药准字H20213815，规格：5 mg/片）口服治疗，5 mg/次，1次/d。两组患者治疗时间均为3个月。

1.3 观察指标①将两组患者血糖水平进行对比，包括空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、餐后2 h血糖（2 h PBG），分别于治疗前后采集两组患者空腹静脉血与餐后2 h静脉血各2 mL，待血液自行凝固后进行血清的分离（转速3 500 r/min，离心时间15 min），取血清，采用放射免疫比浊法检测HbAlc，采用血糖检测仪对FPG、2 h PBG进行检测。②将两组患者肾功能指标进行对比，包括治疗前后内生肌酐清除率（Ccr）、eGFR、24 h尿液葡萄糖（尿糖）、24 h尿微量白蛋白（24 h mALB）、尿白蛋白排出率（UAER）、血肌酐（Scr），血液采集、血清制备方式同①，采用全自动生化分析仪检测Scr；收集24 h尿液并记录尿量，采用免疫比浊法测定24 h mALB、24 h尿糖，计算UAER、Ccr、eGFR。UAER=白蛋白总量/时间；Ccr = 尿肌酐 /Scr×24 h 尿量；男性 eGFR=（140 - 年龄） × 体质量（kg） × 1.23/Scr（μmol/L）；女性 eGFR=（140 - 年龄）× 体质量（kg） × 1.03/Scr（μmol/L）。③将两组患者炎性因子水平进行对比，包括治疗前后白细胞介素 -6（IL-6）和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）水平，血液采集、血清制备方式同①，采用酶联免疫吸附实验法测定。④将两组患者治疗期间恶心呕吐、低血糖、尿路感染等不良反应发生情况进行对比。

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，计数资料（不良反应发生率）以[ 例(%)]表示，行χ2检验；计量资料（血糖、肾功能指标及炎性因子水平）以(±s )表示，行t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血糖水平治疗后两组患者血清FPG、2 h PBG、HbA1c水平与治疗前比均显著降低，且观察组与对照组比显著降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者血糖水平比较( ±s )

表1 两组患者血糖水平比较( ±s )

注：与治疗前比，*P＜0.05。FPG：空腹血糖；2 h PBG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血红蛋白。

组别 例数 FPG(mmol/L) 2 h PBG(mmol/L) HbA1c(%)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 49 9.03±0.79 8.21±0.62* 13.09±1.35 10.12±1.87* 8.56±1.24 7.86±0.92*观察组 49 9.06±0.76 7.04±0.51* 13.13±1.12 9.16±1.58* 8.78±1.16 6.94±0.85*t值 0.192 10.202 0.160 2.745 0.907 5.141 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 肾功能指标水平治疗后两组患者血清Scr水平与治疗前比均显著降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），但两组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；24 h mALB、UAER水平与治疗前比均显著降低，且观察组与对照组比显著降低；24 h尿糖水平与治疗前比均显著升高，且观察组与对照组比显著升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组患者Ccr、eGFR水平组内与组间比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 两组患者肾功能指标水平比较( ±s )

表2 两组患者肾功能指标水平比较( ±s )

注：与治疗前比，*P＜0.05。Scr：血肌酐；24 h mALB：24 h尿微量白蛋白；24 h尿糖：24 h尿液葡萄糖；UAER：尿白蛋白排出率；Ccr：内生肌酐清除率；eGFR：肾小球滤过率。

组别 例数 Scr(μmol/L) 24 h mALB(mg/24 h) 24 h尿糖(mmol/24 h)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 49 125.23±18.15 88.78±3.55* 60.68±10.61 45.93±9.32* 70.88±7.75 81.65±6.52*观察组 49 124.03±17.24 87.94±3.54* 60.65±10.59 33.11±8.20* 70.84±7.73 203.02±25.41*t值 0.336 1.173 0.014 7.229 0.026 32.386 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 例数 UAER(mg/24 h) Ccr(mL/min) eGFR[mL/(min·1.73m2)]治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 49 205.52±45.78 167.28±30.42* 119.25±17.56 120.17±38.36 81.26±6.88 79.85±5.38观察组 49 204.32±45.36 128.14±30.12* 121.14±16.23 123.15±33.25 81.06±6.74 78.74±5.41 t值 0.130 6.400 0.553 0.411 0.145 1.018 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 炎性因子水平治疗后两组患者血清IL-6、TNF-α水平与治疗前比均显著降低，且观察组与对照组比显著降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者炎性因子水平比较( ±s )

表3 两组患者炎性因子水平比较( ±s )

注：与治疗前比，*P＜0.05。IL-6：白细胞介素 -6；TNF-α：肿瘤坏死因子 -α。

组别 例数 IL-6(pg/mL) TNF-α(ng/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 49 23.84±5.64 17.53±4.17*175.38±30.19 162.57±25.05*观察组 49 23.94±5.29 12.64±4.64*175.12±30.15 108.89±25.06*t值 0.091 5.487 0.043 10.605 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 不良反应治疗期间，观察组患者不良反应总发生率为12.24%，对照组为14.29%，经比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[ 例(%)]

3 讨论

糖尿病肾病的发生与血脂异常、氧化应激刺激、肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统活化等联系紧密，是导致2型糖尿病患者死亡的主要原因之一。高血糖、肥胖、高血压等均是糖尿病肾病发病的危险因素。目前，国内外对于糖尿病肾病多以预防或延缓肾功能不全的发生与进展为主要治疗原则，以延长患者生存时间。二甲双胍可改善机体对胰岛素的抵抗作用，甘精胰岛素可促进胰岛素功能恢复，厄贝沙坦长期服用有稳定的降压效果，阿托伐他汀多被用于改善血脂水平，以上诸药能在一定程度上缓解糖尿病肾病患者的临床症状，但对患者机体血糖水平紊乱状态改善效果欠佳[6]。

FPG是糖尿病检测的常用指标，其水平异常升高，说明机体胰岛β细胞分泌功能存在缺陷，胰岛α细胞分泌功能发生紊乱，胰岛素分泌不足诱发血糖升高，进而促进糖尿病肾病病情发展；2 h PBG可反映机体对胰岛素的敏感程度，当其水平高于正常值，则易发生糖尿病眼、肾、神经等慢性并发症，加重糖尿病肾病患者病情；HbAlc可用于评估糖尿病肾病患者近期（8～12周）血糖控制情况，其水平与患者病情严重程度呈正相关，其水平降低，提示血糖水平得到有效控制，患者糖代谢水平得到改善，临床症状得到缓解[7-8]。达格列净是以肾小管钠 - 葡萄糖协同转运蛋白2为靶点的治疗药物，具有高活性和高选择性，其代谢途径较独特，不易产生耐受性，可有效减轻胰岛β细胞负荷；达格列净通过抑制近端肾小管转运蛋白的葡萄糖重吸收，降低糖尿病患者的肾糖阀，同时增加葡萄糖排泄水平，降低机体血液中的葡萄糖浓度，达到降低血糖水平的目的，可有效避免因胰岛素敏感性下降导致的降糖作用减退[9]。本研究中，治疗后观察组患者血清FPG、2 h PBG、HbA1c水平与对照组比均显著降低，提示达格列净治疗糖尿病肾病可有效改善患者血糖水平，促进病情恢复。

糖尿病肾病患者肾功能受损，同时机体炎症反应是导致疾病发生与进展的重要机制。达格列净片属于钠 - 葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，主要凭借非胰岛素依赖机制发挥作用，通过作用于肾小管上皮细胞，抑制葡萄糖重吸收，完成肾脏排糖，进一步减轻患者体质量及腰腹部脂肪堆积，改善机体高血脂、高尿酸的状态，进而延缓糖尿病血管病变进程，抑制血管的动脉粥样硬化；此外，其还具有减轻巨噬细胞浸润的作用，进一步缓解肾脏炎症反应，抑制肾小球上皮细胞的凋亡[10]。本研究中，治疗后观察组患者24 h mALB、UAER、IL-6、TNF-α水平与对照组比均显著降低，24 h尿糖水平显著升高，提示达格列净治疗糖尿病肾病可有效促进尿糖排出，减少尿蛋白，改善患者肾功能，抑制炎性因子水平。治疗期间，两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义，提示达格列净安全性良好，不增加患者不适症状。

综上，应用达格列净对糖尿病肾病患者进行治疗，对其血糖的控制与肾功能的恢复有显著作用，同时可减轻机体炎症反应，安全可靠，临床上可通过增加样本量对达格列净应用于糖尿病肾病患者的临床效果进行进一步深入研究。