聚乙烯醇载药微球介入栓塞治疗原发性肝癌患者的临床研究

张 耐

（徐州矿务集团总医院介入放射科，江苏 徐州 221006）

原发性肝癌患者早期无特异性临床表现，且病情进展较快，多数患者就诊时肿瘤恶化程度较高，严重影响患者的生命安全。目前原发性肝癌的首选治疗方式为手术切除，但中晚期原发性肝癌患者采用手术治疗的效果不佳，临床上对于无法手术切除的原发性肝癌患者多实施经导管动脉栓塞（TACE）术治疗，其中碘化油与化疗药物混合栓塞作为常规TACE栓塞剂，可有效阻断肿瘤营养供给，但TACE术治疗后诱导的血管新生可造成肿瘤复发转移，导致临床应用受限[1-2]。研究发现，聚乙烯醇载药微球作为一种新型载药介入栓塞系统，可缓慢持续地释放抗肿瘤药物，在提高局部有效浓度的同时降低外周血药浓度，延长药物作用时间，减少不良反应的发生[3]。基于此，本研究旨在探讨聚乙烯醇载药微球介入栓塞治疗原发性肝癌对患者肝功能、血管新生控制情况的影响，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料采用随机数字表法将2019年7月至2021年7月徐州矿务集团总医院收治的60例原发性肝癌患者分为对照组和观察组，每组30例。对照组患者中男性19例，女性11例；年龄32～70岁，平均（51.23±9.34）岁；肿瘤直径2～8 cm，平均（4.89±1.23） cm；有肝硬化21例，无肝硬化9例。观察组患者中男性20例，女性10例；年龄30～72岁，平均（50.98±10.21）岁；肿瘤直径3～9 cm，平均（5.11±0.99） cm；有肝硬化23例，无肝硬化7例。对比两组患者一般资料，差异无统计学意义（P＞0.05），可实施组间对比。纳入标准：符合《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》[4]中的相关诊断标准者；Child-Pugh分级[5]A级或B级者；凝血功能正常者等。排除标准：患有严重心、脑、肺等功能障碍者；伴有其他恶性肿瘤者；对碘化油、聚乙烯醇及化疗药物存在过敏反应者等。研究经徐州矿务集团总医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法术前采用Seldinger法对右侧股动脉进行穿刺，并通过肠系膜上动脉和腹腔干造影来观察原发性肝癌肿瘤供血动脉、肝动脉等基本情况。选择性将微导管插至肿瘤供血动脉（根据病变范围及肿瘤大小、血供情况等选择），并进行药物灌注化疗，对照组患者根据肿瘤大小和血供情况选择栓塞剂，即10 mL碘化油注射液（烟台鲁银药业有限公司，国药准字H37022398，规格：10 mL/剂）与20～30 mg盐酸表柔比星注射液（山东新时代药业有限公司，国药准字H20123260，规格：10 mg/剂）充分混合，透视下将乳化后的混合液通过微导管经供血动脉缓慢注入，采用明胶海绵完成栓塞。观察组患者则将1瓶100～300 μm或300～500 μm聚乙烯醇栓塞微球（苏州恒瑞迦利生物医药科技有限公司，国械注准20153131072）与45 mg盐酸表柔比星充分混合，静置25～35 min，使化疗药物在微球中得以充分吸收，采用与对照组相同方法进行栓塞治疗。治疗后两组患者均进行保肝、抗感染等常规处理。两组患者均于治疗后随访2个月。

1.3 观察指标①临床疗效。治疗后2个月，参照《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》[4]中的相关标准评估临床疗效，其中完全缓解（CR）为病灶完全消失且至少维持1个月；部分缓解（PR）为病灶的长径与短径乘积减少 ＞ 50%；疾病稳定（PD）为病灶的长径与短径乘积减少≤ 50%或增大≤ 25%；疾病进展（SD）为原病灶的长径与短径乘积增大 ＞ 25%或出现新的病灶。客观缓解率（ORR） = （CR+PR）例数/总例数×100%。②肝功能指标。于治疗前、治疗后2个月，分别抽取两组患者空腹静脉血4 mL，以3 500 r/min的转速离心10 min取血清，采用比色法测定血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平，采用胆红素氧化法测定血清总胆红素（TBiL）水平。③血清低氧诱导因子 -1α（HIF-1α）、血管内皮生长因子（VEGF）、骨桥蛋白（OPN）水平。血样采集与血清制备方法同②，采用酶联免疫吸附实验法检测两组患者治疗前、治疗后2个月血清HIF-1α、VEGF、OPN水平。④血管新生控制情况。治疗后2个月，肿瘤血管情况采用彩色多普勒能量成像评价，其中Ⅲ级：血管＞2条，且肿瘤内点状血流＞4个；Ⅱ级：血管1～2条，且肿瘤内有3～4个点状血流；Ⅰ级：肿瘤内有1～2个点状血流；0级：肿瘤内没有血流信号[6]。

1.4 统计学方法采用SPSS 21.0统计软件处理数据，计数资料以[ 例(%)]表示，行χ2检验；计量资料以(±s )表示，行t检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效治疗后2个月，观察组患者ORR为73.33%，显著高于对照组的46.67%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[ 例(%)]

2.2 肝功能指标治疗后2个月，两组患者血清ALT、AST水平均显著低于治疗前，且观察组显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），血清TBiL水平均显著低于治疗前，但组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者肝功能指标比较( ±s )

表2 两组患者肝功能指标比较( ±s )

注：与治疗前比，*P＜0.05。ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶；TBiL：总胆红素。

组别 例数 ALT(U/L) AST(U/L) TBiL(μmol/L)治疗前 治疗后2个月 治疗前 治疗后2个月 治疗前 治疗后2个月对照组 30 62.01±4.97 58.54±4.21* 70.21±1.98 64.67±6.44* 25.05±3.51 19.44±3.45*观察组 30 62.65±5.07 30.34±3.87* 70.44±1.67 29.56±4.57* 25.86±3.45 18.34±1.98*t值 0.494 27.010 0.486 24.353 0.901 1.515 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 血清HIF-1α、VEGF、OPN水平治疗后2个月，两组患者血清HIF-1α水平均显著低于治疗前，对照组患者血清VEGF、OPN水平均显著高于治疗前，观察组血清HIF-1α、VEGF、OPN水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者血清HIF-1α、VEGF、OPN水平比较( ±s )

表3 两组患者血清HIF-1α、VEGF、OPN水平比较( ±s )

注：与治疗前比，*P＜0.05。HIF-1α：低氧诱导因子 -1α；VEGF：血管内皮生长因子；OPN：骨桥蛋白。

组别 例数 HIF-1α(ng/L） VEGF(pg/L） OPN(ng/mL)治疗前 治疗后2个月 治疗前 治疗后2个月 治疗前 治疗后2个月对照组 30 64.78±8.97 60.67±0.87* 11.65±1.97 15.56±1.79* 74.29±18.34 99.45±21.45*观察组 30 64.76±9.01 56.45±0.42* 11.76±2.01 11.43±1.42 74.38±18.32 76.57±18.99 t值 0.009 23.926 0.214 9.900 0.019 4.374 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 血管新生控制情况治疗后2个月，观察组与对照组血流0级患者占比分别为70.00%、36.67%，观察组显著高于对照组；III级患者占比分别为3.33%、26.67%，观察组显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者血管新生控制情况比较[ 例(%)]

3 讨论

原发性肝癌发病病因目前尚未完全明确，相关研究显示，该病的发生可能与肝硬化、酒精性肝病等易感因素有关[7]，患者多伴有肝区疼痛、乏力、发热等临床表现，具有发病率、致死率高的特点。现阶段，对于原发性肝癌患者，临床优先选择肿瘤切除术治疗，但由于原发性肝癌患者就诊时大部分已经是中晚期，肿瘤切除术的实施率并不高，因此，需探究一种安全有效的治疗方式以进一步提高原发性肝癌的治疗效果。

原发性肝癌肿瘤的血供主要来源于肝动脉供血，TACE术通过阻断肝动脉供血促使肿瘤死亡，碘化油联合化疗药物混合作为传统栓塞可有效抑制原发性肝癌肿瘤的增殖，但由于部分病灶药物浓度不高，难以彻底清除肿瘤细胞，从而导致临床疗效不理想。由于碘化油联合化疗药物混合栓塞化疗药物随血流流至机体循坏系统，从而对肝脏造成损害，而聚乙烯醇载药微球介入栓塞治疗过程中将栓塞剂注入肿瘤组织后，导管位置较固定，避免了化疗药物随血流进入循坏系统，进而可降低肝组织的损伤，起到改善原发性肝癌患者肝功能的作用；同时聚乙烯醇一方面通过阻断肿瘤细胞的养分供给，另一方面通过抑制细胞连接处R- 连环蛋白的功能来阻断内皮细胞迁移，并促使β- 连环蛋白降解，进而可影响基因表达功能，有效抑制肿瘤血管新生，使血管新生得以控制[8-9]。本研究发现，治疗后2个月观察组患者ORR、血流0级患者的占比显著高于对照组，血清ALT、AST水平显著低于对照组，III级患者的占比显著高于对照组，进一步提示聚乙烯醇载药微球介入栓塞治疗原发性肝癌可减少化疗药物对机体肝组织的危害，同时可控制肿瘤血管新生，进而提高疗效。

HIF-1A在肿瘤细胞缺氧调节中起重要作用，能够增强肿瘤细胞在缺氧环境中的适应能力，其水平与肿瘤细胞的增殖活性呈正比；VEGF是促血管生长因子，作为原发性肝癌肿瘤转移和预后的重要指标，反映了肿瘤细胞的侵袭能力，具有促进血管内皮细胞增殖、迁移等作用，其水平越高代表肿瘤细胞侵袭能力越强；OPN是一种高度糖基化和磷酸化的酸性活性蛋白，可作为肿瘤细胞生长的指标，具有降解细胞外基质、推进肿瘤细胞黏附及迁移的作用，其水平越高，代表肿瘤细胞的生长能力越强[10]。本研究发现，对照组患者治疗后血清VEGF、OPN水平显著升高，这是由于单纯采用TACE术治疗无法彻底消灭肿瘤细胞，残存的肿瘤细胞可通过促进微血管生成因子和蛋白水解酶系统，诱导肿瘤发生复发、转移[11]；治疗后观察组患者血清HIF-1A、VEGF、OPN水平均显著低于对照组，进一步说明相比传统栓塞，聚乙烯醇载药微球介入栓塞可有效控制肿瘤细胞增殖及转移，进而控制原发性肝癌患者病情。其原因可能为，聚乙烯醇载药微球介入栓塞加载量大，可根据情况选择合适药量，满足治疗需求；同时，导管的位置比较固定，药物进入肿瘤细胞后可减少进入人体循坏系统的浓度，从而提高肿瘤组织内的药物浓度，延长肿瘤组织的停留时间，并可持续释放药物，进而可降低血清HIF-1A、VEGF、OPN水平，控制肿瘤细胞增殖及转移。常江等[12]研究显示，聚乙烯醇载药微球介入栓塞可满足原发性肝癌患者治疗中需要的药物浓度，并延长药物释放时间，从而提高药物的利用率，抑制肿瘤细胞表达，缓解病情，与本研究结果基本相符。

综上，聚乙烯醇载药微球介入栓塞相比于常规栓塞，可减轻原发性肝癌患者肝组织损伤，进而改善肝功能，并可降低肿瘤细胞增殖、转移能力，控制肿瘤组织新生血管形成，疗效显著，值得临床进一步推广。