基于长期CT随访的肺纯磨玻璃结节演变规律及其危险因素

汪琼，伍建林

近年来临床患者肺纯磨玻璃结节(pure ground glass nodule，pGGN)的检出率日益增高，尤其是在与非吸烟相关性肺癌患病率较高的亚洲人群中更加凸显[1]。pGGN的定义是肺窗上呈云雾状密度增高模糊影，其内的血管和支气管影可通过肉眼辨识且CT图像纵隔窗上不能显示实性成分。实际上，pGGN并不具有特异性，它可以是多种不同疾病的共同CT表现，既可能是肺腺癌，也可能是炎性病变或其他良性病变。偶然发现的、短期内变化的pGGN多可以通过连续性胸部CT随访得以明确诊断；但持续性存在(定义为持续存在3个月以上[2])的pGGN中即使其生长模式呈惰性，已有多项研究[3-5]表明这种持续性存在的、惰性缓慢增长的pGGN较实性结节具有较高的恶性可能(如癌前病变或早期肺腺癌等)。基于肿瘤细胞增殖、侵袭以及纤维细胞的异常增生等特性，通过长期随访显示pGGN发展变化主要呈现以下4种演变规律：病灶增大、密度增高、新发实性成分以及较多见的稳定不变。

目前尚不明确哪些持续性存在的pGGN应何时采取手术治疗最为科学、合理，对于长期稳定性的pGGN且无明确手术指征的患者具体应随访、监测多少年？目前对pGGN的科学化、规范性、有效性临床管理策略尚存争议，这也是临床亟待解决的实际问题。本文归纳与总结近年来国内外相关文献及指南，针对肺pGGN的自然生长规律、随访时间的选择及可能引起结节增长的独立危险因素等进行系统总结与综述，旨在为临床制定pGGN的随访策略及治疗方案提供可靠的理论依据。

pGGN随访时间与演变规律

Fleischner学会2017年指南[6]建议对pGGN<6 mm者无需随访，若为疑似恶性结节，可在第2年和第4年复查CT；≥6 mm者建议在6～12个月内复查CT，确认其是否持续存在，因为临床及多项研究表明大量偶然发现的pGGN可在随访过程中吸收甚至缩小；若为持续性存在的pGGN可在以后每2～5年复查CT，但对于5年后应间隔多长时间再进行随访并没有给出明确的建议。

1.pGGN随访时间

多项研究结果[7-9]已表明肺pGGN出现增长的体积倍增时间(volume doubling time，VDT)，即体积增大1倍所需要的时间为628～1832 d。其中Qi等[10]研究中增长pGGN的VDT为1448(339～8640) d，约有11.5%(6/52)的pGGN在随访5年后仍出现增长，因此5年的随访时间对部分pGGN患者来说可能是不足的，应引起临床上足够的重视。

在临床实践中，临床和放射科医生经常会遇到随访5年期间仍保持稳定的pGGN，但目前尚不清楚5年的稳定性能否足以判断该结节为良性，是否可以中止后续随访而无需担心肺癌的漏诊和患者预后的恶化。近年来，Lee等[11]、Ryutaro等[12]及Shi等[13]分别对稳定5年以上且后续至少随访10年、稳定5年以上、稳定3年以上的pGGN患者进行研究，发现分别有11.7%(19/162)、10.3%(45/439)及15.8% (16/101)的pGGN出现增长，结节发生增长的随访中位数分别为136(120～179)月、6(2.4～9.1)年及52(32～69)月；而Cho等[14]研究中稳定3年以上且至少随访5年的pGGN中，仅2.5%(11/438)出现增长，这可能与该研究中结节初始直径的中位数为5 mm且<5 mm结节比例较高(达34.2%)有关。以上多项研究(表1)显示pGGN在最初稳定3年后仍会出现增长的可能，故笔者认为对pGGN的随访应该延长至5～10年。

表1 稳定多年GGN的后续变化及影响因素

2.pGGN随访演变规律

在pGGN中有部分病灶遵循从浸润前病变到浸润性病变逐步进展的自然规律，其CT特征表现为随访间隔内结节大小增大、密度增高以及实性成分的发展。Takashima等[15]回顾分析了73例病理诊断为不典型腺瘤样增生和原位腺癌的CT图像，发现有56%的病灶最初表现为pGGN，其中75%的病变在后续随访(平均随访时间为450±230 d)中大小增加，有17%内部出现实性成分且其中23%后续表现为实性成分的增加。还有国外学者回顾性研究[16]发现，GGN体积倍增时间与结节的恶性变有关，但依据其病理组织学亚型不同而异；例如Song等[7]研究显示，从原位腺癌、微浸润性腺癌到浸润性腺癌的体积倍增时间的中位数分别为1240.3(376.4～3413.0) d、1328.3(757.8～1461.6) d 和941.5(827.5～1210.2) d，从而证明浸润性腺癌体积倍增时间明显短于前两者。

尽管pGGN具有长期稳定和惰性生长的演变规律，但上述研究也表明即使长达5年稳定期的GGN仍具有10年以上增长的潜在趋势。总而言之，当前证据支持pGGN可能需要进行10年的长期监测和随访。

pGGN增长的独立危险因素

1.CT定量影响因素

在诸多肺pGGN的CT特征定量分析研究中，结节的直径或大小是评价其是否增长的一个重要影响因素。目前研究多以肺pGGN前后测量的最大直径或平均直径发生增长(至少≥2 mm)来评估其是否较基线CT出现增长，吴林玉等[17]研究显示计算机辅助软件自动测量结节直径在临床实践中较人工手动测量具有较好的测量准确性和可重复性。直径较大的pGGN在随访前3年内通常可观察到结节的增长，例如有研究[14]发现直径<8 mm是pGGN在3年随访期内保持稳定的最佳截断值(cut-off值)，而国内尹柯等[18]研究显示其最佳cut-off值为8.5 mm。另有多项研究[10,13,19]均显示初始平均直径≥10 mm与pGGN增长具有显著相关性，且直径≥10 mm的pGGN病理结果通常为浸润性腺癌[20]，因此在基线CT上发现直径≥10 mm的pGGN在未来CT随访中出现增长的可能性更大。

Tamura等[21]和Eguchi等[22]研究结果均显示m-CTA截断值(约-670 HU)获得了预测pGGN生长的最大敏感度与特异度。但另两项研究[13,23]未显示m-CTA与结节增长具有相关性，而发现其他与密度相关的CT特征即97.5% CTA、2.5%～97.5% CTA的斜率以及CTA标准差可能是对结节变化预测的有效因素。而在Shi等[13]多因素分析中发现只有3D最大直径和CTA标准差是预测结节增长的独立危险因素(P=0.001)，其cut-off值分别为10.2 mm和50 HU(AUC值分别为0.896和0.813)。上述多项研究表明在CT定量分析中结节直径及CT值的预测效能较为稳定，在临床工作中具有一定的可操作性及可重复性。

2.CT非定量影响因素

2020年Qi等[10]最新研究中分析了更加全面的影响因素，在非定量的形态学特征中，仅发现结节的分叶征是预测其增长的独立影响因素。而国内学者尹柯等[18]研究还发现结节呈不规则形、空泡征及血管穿行征均为独立危险因素。国外Huang等[1]、Takahashi等[24]分别认为空泡征及出现新的实性成分、分叶征及空泡征是预测结节生长的独立危险因素。即当pGGN形态不规则、具有分叶征、空泡征或血管穿行征等征象时，应优化监测随访。

3.临床影响因素

而在临床特征中，有学者[20]研究显示肺癌病史系唯一与结节生长密切相关的影响因素，但Huang等[1]发现肺癌以外的癌症病史是预测pGGN增长的潜在危险因素。国外学者Kobayashi等[25]、Eguchi等[22]观察发现只有吸烟史可以预测生长，但Shi等[13]结果却显示吸烟史不能预测pGGN生长。出现上述研究结果不同的可能原因是各项研究纳入的样本量以及不同机构患者间的差异，总之癌症病史及吸烟史是影响pGGN增长的高危因素，未来需要更大样本量的、多中心的研究来进行验证。

CT新技术在GGN随访中的应用

1.影像组学

影像组学(radiomics)是提取基于算法的计算机化特征以量化医学图像中的病变表型特征[26]，可以无创地检测肿瘤内的异质性(即肿瘤内像素值的分布)，而肿瘤的异质性指标恰可反映GGN的生物学行为与侵袭性。例如Sun等[27]研究显示只有均匀性(uniformity)是预测pGGN增长的独立危险因素(P=0.026)，表现为增长组的均匀性明显低于稳定组，其与体积倍增时间之间也具有良好的正相关性。此外，Bak等[23]及Shi等[13]分别通过2.5%～97.5% CTA的斜率、CTA的标准差反映了pGGN病灶内的异质性。国外Subba等[28]研究结果显示良性GGN的组学参数随时间推移保持稳定，而恶性GGN的组学参数在基线和随访CT期间可发生显著变化。国内王波涛等[29]研究显示当GGN在随访中形态学发生改变的同时纹理特征波动变化也较大，尤其当能量值减少、熵值增加时，应给予相应的干预措施。采用影像组学与常规CT病变形态学观察相结合的方法对GGN进行随访，可以为随访中发生变化的GGN提供量化依据[30]；因此，影像组学有关参数的变化或可有助于指导或缩短CT随访的间隔时间，并有望在常规影像上未体现出来阶段及早诊断和识别肺腺癌。

2.人工智能

近年来，人工智能(artificial intelligence，AI)在肺GGN检测及评估中的应用发展迅速，已有多项基于AI辅助系统的研究[7,10,31]证明三维体积测量能够反映GGN真实的增长速率，并在临床实践中具有可重复性。例如Song等[7]及Qi等[10]学者分别采用In-house软件和Dr.Wise系统来测量肺结节体积，较二维直径参数来说，该三维的体积参数更能反映pGGN的真正增长率，也具有更高的准确性和敏感度。此外，AI还可自动匹配同一患者基线及后续随访CT的图像，快速识别肺结节并比较其大小变化，客观评估结节的生长情况[32]。随着深度学习人工智能的发展，CT影像组学与之联合将在GGN未来的随访应用中发挥重要的作用。

小结与展望

综上所述，大量研究表明持续存在的肺pGGN病理上常为早期肺腺癌或其癌前病变，与实性结节相比其生物学行为呈惰性，故长期积极监测是减少过度治疗的安全策略。但其中一部分病变可发生增长并逐步发展为浸润性腺癌，因此医师必须熟悉pGGN的随访管理及治疗策略，同时也应能够识别出那些需要更积极管理的浸润性腺癌的典型临床及影像学特征。未来需要通过多中心、大样本量的前瞻性研究并结合CT新技术来探索其深在的规律，从而建立有效的模型来评估与预测pGGN最佳“手术时间窗”。