非酒精性脂肪肝病MR mDixon脂肪分数与肝功能及左心室结构功能相关性研究

马运婷，郑月，赵新湘

非酒精性肝脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种由环境和遗传因素共同导致的慢性肝病，影响世界上多达三分之一的成年人[1]，且发病率在年轻人中呈上升趋势，其特征为肝脏脂肪积累≥5%。近期，越来越多的研究表明NAFLD与肝功能及左心室结构功能障碍密切相关，其不仅会导致肝功能受损、增加肝脏相关的发病率和死亡率，还可引起左心室重塑和心力衰竭，最终导致患者死亡[2-3]。有报道显示心血管疾病是NAFLD患者的主要死亡原因[4]，但此类研究多是基于超声(ultrasound，US)和计算机体层成像(computed tomography，CT)，两者均未对肝脏脂肪含量进行量化评估，且既往研究已表明，与US和CT相比，MR mDixon序列对肝脏脂肪含量的量化评估更为准确[5]。目前，国内仍缺乏NAFLD MR mDixon肝脏脂肪分数(liver fat fraction，HFF)与肝功能及左心室结构功能的相关性研究。因此，本研究的目的是利用MR mDixon定量测定NAFLD的HFF，分析NAFLD与肝功能及左心室结构功能的相关性。

材料与方法

1.研究对象

本研究纳入2020年1月-2021年1月在昆明医科大学第二附属医院经磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)诊断的无临床症状的NAFLD患者110例，所有患者一周内均行肝功能生化指标、超声心动图检查。排除肝脏疾病3例、长期大量饮酒者(乙醇摄入量男>140g/周、女>70g/周)7例、恶性肿瘤2例及严重心脏疾病者4例，最终纳入研究的NAFLD患者94例。

2.研究方法

收集研究对象的性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病等资料，测量身高、体重，并计算体质指数(kg/m2)=体重(kg)/身高2(m2)，测量血压(收缩压、舒张压)。采集空腹静脉血进行生化指标检测，包括丙氨酸氨基转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、γ-谷氨酰基转移酶(γ-glutamyltransferase，GGT)、甘油三脂(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、肌酐、尿酸。

采用Philips Achieva 3.0T TX行腹部MR mDixon序列扫描，经MR后处理软件测量HFF。mDixon序列参数：TR 3.80 ms， TE 1.31 ms ，FOV 400 mm×400 mm，层厚4.0 mm。mDixon T1WI序列一次扫描后获得4组图形，即同相位、反相位、水像及脂像。

采用Philips iE33超声对所有纳入研究的观察者采用M型超声、二维超声及脉冲频谱多普勒技术测量，每项指标分别测量三次取平均值。记录以下参数：左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic dimension，LVEDd)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)、室间隔厚度(interventricular septum thickness，IVST)及左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。采用脉冲频谱多普勒技术测量舒张早期二尖瓣口血流速度峰值E峰/舒张晚期二尖瓣口血流速度峰值A峰(E/A)。采用美国超声心动图学会推荐的成人超声心动图量化标准计算左心室心肌质量(left ventricular mass，LVM)及左心室质量指数(left ventricular massindex，LVMI)。计算公式如下：LVM=0.8×1.04×[(IVST+LVPWT+LVEDd)3-LVEDd3]+0.6，体表面积(body surface area，BSA) =0.0061×身高(cm)+0.0128×体重(kg)-0.1529，LVMI=LVM/BSA。以LVEDd、LVPWT、IVST、LVM及LVMI评估左心室结构，以LVEF评估左心室收缩功能，以E/A值评估左心室舒张功能。当E/A值小于1，即认为患者的左心室舒张功能下降，为舒张功能不全。

根据测得的HFF分为NAFLD组(HFF≥5%)和健康对照组(HFF<5%)，进一步将NAFLD组分为轻度(5%≤HFF<10%)、中度(10%≤HFF<25%)、重度(HFF≥25%)3个亚组。各组影像资料见图1～4。

图1 健康对照组，HFF为 0.37%。a)同向位；b)反相位。 图2 轻度NAFLD，HFF为7.55%。a)同向位；b)反相位。 图3 中度NAFLD，HFF为17.22%。a)同向位；b)反相位。 图4 重度NAFLD，HFF为31.87%。a)同向位；b)反相位。

3.统计学分析

结 果

本组纳入研究的NAFLD患者94例，男32例，女62例，平均年龄(55.99±12.51)岁。同期纳入性别年龄匹配的健康志愿者20例，平均年龄(53.10±6.09)岁。

1.NAFLD组与健康对照组参数比较

两组观察者的收缩压、舒张压、体质量指数(body mass index，BMI)、ALT、AST、TG、尿酸差异有统计学意义(P均<0.05)，两组的年龄、性别、GGT、TC、HDL-C、LDL-C、肌酐，有无吸烟、高血压、糖尿病差异无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

两组观察者的IVST、LVPWT、LVM、LVMI、E峰、A峰、E/A差异有统计学意义(P均<0.05)，两组的LVEDd、LVEF差异无统计学意义(P均>0.05)，见表2。

表2 对照组与NAFLD组及轻、中、重度NAFLD组间左心室结构功能指标比较

2.轻、中、重度NAFLD组间参数比较

年龄、性别、收缩压、舒张压、BMI、GGT、TG、TC、HDL-C，LDL-C、肌酐在三组间中比较差异无统计学意义(P均>0.05)，见表1。ALT、AST在NAFLD轻度与重度、中度与重度中比较差异有统计学意义(P均<0.001)，在NAFLD轻度与中度中比较差异无统计学意义(P>0.05)；尿酸在NAFLD轻度与中度、轻度与重度中比较差异有统计学意义(P均<0.005)，在NAFLD中度与重度中比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表1 对照组与NAFLD组及轻、中、重度NAFLD组间一般资料比较

LVEDd、IVST、LVPWT、LVM、LVMI、E峰、A峰、LVEF在三组中比较差异无统计学意义(P均>0.05)，见表2。E/A在NAFLD轻度与中度、轻度与重度中比较差异有统计学意义(P均<0.001)，在NAFLD中度与重度中比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 轻、中、重度NAFLD组间比较有差异指标

3.血清生化指标及左心室舒张功能指标与轻、中、重度NAFLD的相关性分析

ALT、AST、尿酸与 NAFLD严重程度呈轻度正相关(P均<0.05)，E/A与NAFLD严重程度呈轻度负相关(P<0.05)，见表4。

表4 左心室舒张功能指标与轻、中、重度NAFLD的相关性分析

讨 论

1.NAFLD对肝功能的影响

本研究显示NAFLD患者的ALT、AST较正常对照组均升高，且在重度NAFLD中明显升高，提示重度NAFLD患者肝功能明显受损。相关性分析显示ALT、AST与肝脏脂肪变性程度呈正相关，提示这些指标可以预测NAFLD的严重程度。既往研究也显示ALT不仅可以预测NAFLD的发病风险[6]，还可以反映肝脏脂肪变性的严重程度[7]，与本组研究结果一致。NAFLD患者ALT、AST增高的原因可能是由于肝细胞内脂肪滴的沉积，在此基础上出现肝脏的炎性改变及纤维化，导致正常肝细胞减少，进而导致肝脏功能受损。本组研究显示ALT、AST在轻度与重度、中度与重度NAFLD之间差异有统计学意义，而徐锦媚等[8]采用超声对脂肪肝分度研究显示ALT、AST在中度与重度NAFLD之间差异无统计学意义，分析原因可能是超声对NAFLD分度存在一定的局限性，而本研究MR mDixon HFF是定量评估，对NAFLD分度更为准确，且马静等[9]对经肝穿刺活检确诊的NAFLD患者研究也得出，MR mDixon HFF与NAFLD的脂肪变性程度呈正相关。既往研究显示高尿酸血症会增加患NAFLD的风险[10]，但未验证高尿酸血症是否与NAFLD的严重程度存在一定关系，而本组研究进一步验证了高尿酸血症与NAFLD严重程度呈正相关，提示高尿酸血症也可预测NAFLD的严重程度，发生机制可能与胰岛素抵抗和氧化应激有关。

2.NAFLD对左心室结构和功能的影响

本组研究结果显示：NAFLD组的E/A较对照组低，相关性分析显示，E/A值与NAFLD的脂肪变性程度呈负相关，且在轻度与中度、轻度与重度NAFLD间差异有统计学意义，但在中度与重度NAFLD间E/A差异无统计学意义，提示相对于中度NAFLD患者，重度NAFLD患者左心室舒张功能进一步恶化程度较低。Jung等[11]采用超声斑点追踪技术也证明了NAFLD与左心室舒张功能障碍密切相关，但未验证中度与重度NAFLD患者间的舒张功能是否存在差异。此外，与对照组相比，NAFLD组的IVST、LVPWT、LVM及LVMI均明显升高，提示NAFLD患者存在左心室向心性肥厚。Petta等[12]对经肝组织活检确诊的NAFLD患者研究也发现，肝脏脂肪变性似乎与左心室肥厚相关。关于NAFLD脂肪变性程度对左心室结构的影响结果并不一致，本组研究显示IVST、LVPWT、LVM及LVMI在轻、中、重度NAFLD间差异无统计学意义，但既往用超声诊断的NAFLD研究显示[11]，左心室结构参数IVST、LVPWT、LVM及LVMI随着NAFLD脂肪变性程度的增加而增加，因此还需要多中心大样本的研究进一步验证。NAFLD患者左心室结构和舒张功能受损可能与氧化应激、慢性炎症及心肌细胞脂毒性损伤相关。氧化应激不仅可诱导细胞凋亡，还会触发肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等细胞因子的产生，而这些炎症因子会导致心脏的几何形状和功能的改变。关于NAFLD对左心室收缩功能的影响结果也不一致。本组研究显示LVEF在NAFLD组与对照组间差异无统计学意义，与Petta等[12]、Chiu等[13]、Fotbolcu等[14]的研究结果一致，但Kotronen等[6]的研究显示，NAFLD组较健康对照组的LVEF明显降低，Bekler等[15]对NAFLD患者的右心室功能进行研究，也证明了NAFLD患者虽有右心室舒张功能受损，但右心室射血分数依然保留。近年来，一项近30年的随访研究也证实NAFLD对左心室结构和功能的影响与时间密切相关[16]。因此，下一步可能还需结合NAFLD的病程进行研究。

目前，NAFLD引起心脏损伤的关系尚不清楚，可能与下述机制有关：①NAFLD介导的慢性炎症对心脏的影响：NAFLD患者会同时伴有C-反应蛋白、IL-6、细胞粘附因子及P-选择素升高[17]，而这些炎症因子与冠状动脉微血管的损害密切相关，最终导致左心室僵硬和心力衰竭。②心外膜脂肪的异常聚集：研究表明NAFLD脂肪变性程度与心外膜脂肪厚度呈正相关[18]，而心外膜脂肪细胞通过旁分泌作用，分泌的脂肪因子主要损伤冠脉血管内皮细胞[19]，最终导致左心室舒张功能受损和左心室重构。③胰岛素抵抗：NAFLD可诱导胰岛素抵抗[20]。胰岛素抵抗增加肝脏和心脏周围脂肪的沉积、促进炎症因子的释放，这些因素会导致血管内皮损伤，进而导致微循环障碍。同时，胰岛素抵抗会刺激心肌细胞增生，引起患者的左心室后壁厚度和室间隔厚度明显增加，致使心肌肥厚，导致左心室舒张功能障碍。

3.本组研究局限性

本研究具有一定的局限性。首先，尽管MR mDixon技术可以定量评估NAFLD患者的脂肪含量，但病理活检才是NAFLD的金标准。其次，本组左心室结构和功能参数的评价是采用超声心动图，可能存在操作者的影响，若能应用心脏磁共振的T1-mapping和心肌应变分析NAFLD与左心室结构和功能的相关性可能更完美。最后，本组未对NAFLD病程进行分析。

综上，采用MR mDixon HFF可准确对NAFLD进行分级。NFALD会导致患者的肝功能、左心室结构及舒张功能不同程度的损伤，随着NAFLD的严重程度增加，肝功能和左心室舒张功能损伤程度会进一步加重。因此，对于NAFLD患者应积极检测、早期干预，避免严重的肝功能和心功能损伤。