在微环境层次肝细胞癌的预防和治疗前景

石兆丰 李嘉伟

【摘 要】肝细胞癌（HCC）是起源于肝细胞的恶性肿瘤，随着现代技术的高速发展，我们已经可以在微环境层次对肝细胞癌进行预防与治疗，微环境在肝细胞癌的预防和治疗中有着十分重要的地位。通过微环境中相关物质的含量变化和形态变化等可以提前对肝细胞癌进行诊断，并且通过促进免疫细胞、针对特定靶点的治疗可以消灭肝细胞瘤。这些诊断和治疗方案相较于现在常用的诊断和治疗方案对人体更加具有准确性、针对性和高效性。

【关键词】肝细胞癌；微环境；诊断；治疗

Prevention and treatment of hepatocellular carcinoma at microenvironment level

SHI Zhaofeng1， LI Jiawei2

1.Naval Military Medical University， Shanghai 200000， China；

2.Hebei Medical University ，Shijiazhuang， Hebei 050000， China

【Abstract】Hepatocellular carcinoma （HCC） is a malignant tumor originated from hepatocytes. With the rapid development of modern technology， we can prevent and treat HCC at the microenvironment level. Microenvironment plays a very important role in the prevention and treatment of HCC. Hepatocellular carcinoma can be diagnosed in advance through the content and morphological changes of related substances in the microenvironment， and hepatocellular carcinoma can be eliminated by promoting immune cells and targeted therapy. These diagnosis and treatment schemes are more accurate， targeted and efficient than the commonly used diagnosis and treatment schemes.

【Key？Words】Hepatocellular carcinoma； Microenvironment； Diagnosis； Treatment

肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是一种起源于肝细胞的恶性肿瘤，是人类主要的恶性肿瘤之一，我国肝癌发病率居世界之首，肝癌是我国第二位癌症杀手，是全球第三位癌症死因。HCC的微环境由基质细胞、结构成分和信号成分组成。这些细胞调控着HCC的分化与凋亡[1]。研究发现可以通过检测HCC组织中HSP70的表达，研究LAP^CD4^T细胞的分布方式，研究肝星状细胞的激活表达情况等来作为判断依据来对肝细胞癌进行诊断。同时，我们可以通过促进CD8^T细胞的生成，调控TAMs的分化诱导情况等方面来治疗肝细胞癌。

1.1 检测HCC组织中HSP70的表达

很多生物体在应急状态下都会产生热休克蛋白，热休克蛋白可以避免机体遭受严重损害，HCC组织中即含有热休克蛋白70（Heat shock protein70，HSP70），HSP70在DNA指导下完成转录和翻译。HSP70一般很少表达或者不表达，但在应激或恶性细胞中便聚集于核内，合成急剧升高，呈过量表达[2]，HCC的发生伴随着HSP70的表达水平的变化，因此可以通过收集样本组织并检测HCC中HSP70表达情况来进行HCC的早期诊断。

1.2 检测LAP^CD4^T细胞的分布方式

调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）是一種在免疫中起抑制调节作用的细胞，LAP^CD4^T细胞是新的 Treg 细胞亚群。正常肝细胞中LAP^CD4^T细胞以散在方式分布，而在癌组织中多数以簇丛状方式聚集分布于肿瘤间质内，与其他淋巴细胞紧密接触[3]。因此我们可以通过提取肝细胞组织并观察LAP^CD4^T细胞的分布方式来进行HCC的初步诊断。

1.3 检测肝星状细胞的激活表达情况

80%～90%的HCC发生在纤维化或肝硬化的肝脏中，肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）与HCC的形成有着密不可分的关系，HSCs是肝脏肿瘤相关成纤维细胞的主要来源，它的激活是肝纤维化和肝硬化过程中的核心事件[4]。HSCs可以分泌各种信号分子来帮助HCC逃避免疫监视。在HCC的产生过程中，肝星状细胞的数量会明显增加，可以通过检测肝星状细胞的激活表达情况并和正常的肝细胞中肝星状细胞的激活表达情况做比较来进行HCC的初步诊断。

2.1 调控TAMs的分化诱导情况

肿瘤相关巨噬细胞（Tumour-asso-ciatedmacrophages，TAMs）是一种免疫细胞，用于维持组织稳态。巨噬细胞可以分为两类：常见的M1型以及替代的M2型。M1型巨噬细胞可以通过表达高水平的IL-12起到抑制肿瘤的作用，M2型巨噬细胞可以通过促进肿瘤生长、血管生成增加血管通透性以促进肿瘤迁移和释放IL-10以抑制T细胞免疫反应起到促进肿瘤的作用。IFN-y和LPS可以将TAMs诱导为M1型，IL-4和IL-13可以将TAMs诱导极化为M2型[5]。因此，我们可以采用CSF1R阻断剂可将TAMs极化为M1型，增大M1型在TAMs中所占的比例，使其更多地发挥抑制HCC生长的作用[6]。同时，抑制HCC中的IL-8，防止IL-8吸引CD68^的TAMs并使其极化为M2型[7]。因此，可以采用CSF1R阻断剂等相关物质对TAMs进行调控进而治疗肝细胞癌。

2.2 促進CD8^T细胞的生成

CD8^T细胞可以通过产生干扰素（IFN）-y直接杀伤肿瘤细胞。（IFN）-y可以导致肿瘤细胞发生突变和相关DNA的损伤，从而影响HCC的增殖，代谢和细胞凋亡等正常生命活动。同时CD8^T细胞还可以产生白细胞介素（IL）-21，白细胞介素（IL）-21可以诱导B细胞分化为IgG的浆细胞，对于人体增加相应抗体和免疫细胞，增强人体的免疫功能具有巨大的作用[8]并且因为CD8^T细胞是HCC中CTL的主要成分，因此通过促进CD8^T细胞的生成将对治疗肝细胞癌有极大帮助。

目前，人们越来越重视通过微环境层次来诊断和治疗HCC，尽管由于相关科学技术的发展的不完整性，我们还无法在微环境层次来明白不同细胞的分泌的所有物质以及这些物质之间的相互影响。但是，我们可以通过不断地发现更多微环境中的相关细胞及这些细胞分泌的化合物，了解它们的作用以丰富我们在微环境中的相关知识进而为预防和治疗HCC提供新的思路。因此更加详细地了解HCC中的相关知识将会使HCC的发生发展机制的研究和对HCC的诊断和治疗更加清楚。

参考文献

[1] 杨鑫，贾户亮，钦软秀.肝癌术后复发的分子机制及其研究进展[J].中国实用外科杂志，2019，39（10）：1030- 1035.

[2] BEE-PIAO H，CHUN-SHIANG L，CHAU-JONG W，etal. Upregulation of heat shock protein 70 and the differential protein expression induced by tumor necrosis factor-alpha evhances migration and inhibits apoptosis of hepatocellular carcinoma cell HepG2 [J]. International Journal of Medical Sciences，2017，14（3）：284-293.

[3] 陈景森，欧希，赵洋，等.LAP+CD4+T细胞在肝癌微环境中的分布特点及意义[J].岭南现代临床医学，2019，19（5）：976-1009.

[4] AffoS，YuLX，SchwabeRF.The Role of Cancer-Associated Fibroblasts and Fibrosis in Liver Cancer[J].Annu Rev Pathal，2017（12）：153-186.

[5] CHANMEE T，ONTONG P，KONNO K，etal.Tumorassociated macrophages as major players in the tumor microenvironment[J].Cancers（Bas el），2014，6（3）：1670-1690.

[6] AoJY，ZhuXD，Chai ZT，et al.Colony-stimulating factor 1 receptor blockade inhibits tumor growth by altering the polarization of tumor-associated macrophages in hepatocellular carcinoma[J]. Oncoimmunology，2017，16（8）：1544.

[7] XIAO P，LONG X，ZHANG L，et al.NEUROTENSIN/ IL-8 pathway orchestrates local inflammatory response and tumor invasion by inducing M2 polarization of Tumor-Associated macrophages and epithelial-mesenchymal transition of hepatocellular carcainorma cells[J].Oncoimmunolo gy，2018，7（7）：1440166.

[8] YE L，LI Y，TANG H，et al.CD8+CXCR5+T cells infiltrating hepatocellular carcinomas are activated and predictive of a better prognosis[J]. Aging，2019，11（20）：8879-8891.

3713501908296