中西医治疗骨转移瘤的研究进展

夏子茗 王润生 徐 敏 黄承军 苏正义

中西医治疗骨转移瘤的研究进展

夏子茗 王润生 徐 敏 黄承军 苏正义

（柳州市中医医院，广西 柳州 545000）

骨转移瘤是晚期恶性肿瘤常见并发症。晚期恶性肿瘤中约2/3的患者伴有骨转移瘤，其常引起进行性骨痛、病理性骨折、脊髓压迫症等，早期症状隐匿，随着疾病发展，症状逐渐加重，严重影响到肿瘤患者的生活质量。因而，寻找疗效显著、经济实惠、不良反应小、能有效提高肿瘤患者生活质量的治疗方法显得尤为重要。文章对中西医治疗骨转移瘤的研究进展进行归纳总结，以期对今后研究和治疗该病提供参考。

骨转移瘤；恶性肿瘤；疼痛；中西医

引言

骨转移瘤是晚期恶性肿瘤的常见并发症，指的是从原发部位肿瘤转移至骨骼上的恶性肿瘤，又称为骨转移癌[1]，约2/3晚期恶性肿瘤患者伴有骨转移[2]。随着医疗条件及医疗手段的进步，肿瘤患者生存周期的延长，故骨转移瘤发病率呈逐年增长趋势，其可累及全身各部分骨骼，常见于胸腰椎[3]，易引起进行性骨痛、骨折、脊髓压迫症等症状[4]，大大降低了晚期肿瘤患者的生活质量。临床上对于骨转移瘤缺乏确切有效的治疗方法。临床上多采用药物治疗、放疗、放射性核素靶向治疗以及外科手术治疗[5]，其有一定的疗效，但口服药物不良反应较大；放化疗、消融以及外科手术对于患者耐受性及身体基本情况要求较高。中医疗法具有多靶点、内外兼治、安全性强等优势，近年来越来越多地被应用于骨转移瘤的临床治疗中，取得了不错的疗效。中西医在治疗上各具优势及难点，对骨转移瘤的中西医治疗方法研究进展进行归纳，对今后的进一步研究具有重要的意义，故现将中西医治疗骨转移瘤的治疗研究进展概述如下。

1 现代医学对于骨转移瘤的认识

骨转移瘤多出现在恶性肿瘤的晚期阶段，其发生率居于远处转移第3位，仅次于肝、肺[6]。由于骨骼具有独特的解剖及生理结构特点，原发肿瘤细胞间黏附力减弱而从原发灶上脱落，肿瘤细胞浸润周围组织进入血液及淋巴循环系统，由于窦状血管内的血流缓慢造成了肿瘤细胞在骨髓内的毛细血管内停留，造成肿瘤细胞定植在骨骼上，骨的微环境变化助长了肿瘤细胞的生长和侵袭，造成骨骼的破坏[7,8]。同时，有研究表明[9,10]，骨转移瘤能促进骨质溶解，骨质溶解释放出的生长因子，进一步打破骨骼动态重塑平衡，造成溶骨过度或成骨过剩，进而形成病理性溶骨或成骨，引起一系列骨相关事件（skeletal related event，SRE），如癌性骨痛、病理性骨折、骨质疏松、高钙血症、脊髓及神经压迫等，严重影响肿瘤患者的晚期生活质量。骨转移瘤病灶根据影像学的表现可以分为溶骨性、成骨性以及混合性转移[11]。骨转移瘤的诊断标准，满足以下两个条件之一：（1）组织病理学或神经病理学诊断恶性肿瘤骨转移；（2）X射或MR或CT或PET-CT显示恶性肿瘤骨转移[12]。

2 祖国医学对于骨转移瘤的认识

中医古籍并无“骨转移瘤”这一名称的明确记载，主要根据其疼痛的症状来命名，归为“骨瘤”“石瘤”“骨蚀”“骨痹”等范畴[13]。《素问·玉机真藏论》曰：“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气满，喘息不便，内痛引肩颈[14]。”这是关于本病最早的记载。《医宗金鉴·外科心法要诀》云：“形色紫黑，坚硬如石，疙瘩叠起，推之不移，昂昂坚贴于骨者，名约骨瘤[15]。”又如《灵枢·刺节真邪论》中记载：“骨痛而肉枯，内伤骨为骨蚀，为昔瘤，以手按之坚，有所结，深中骨，气因于骨，骨与气并，日以益大，则为骨疽[16]。”《外科证治全书》中记载：“又有贴骨瘤，贴骨而生，极疼痛[17]。”《洞天奥旨》载“至于骨瘤、石瘤……按之如有一骨生于其中，或如石之坚，按之为疼者也[18]”等。众多中医大家对骨转移瘤具有深刻的认识，充分说明了祖国医学对该病的认识已久。

2.1 病因病机

2.1.1 肾精亏虚是疾病基础

中医理论认为肾与骨的生理关系密切相关，肾主骨，骨生髓，学术带头人、广西名中医徐敏教授认为肾虚为本是导致本病的根本病因，骨转移瘤是癌症患者病至晚期的临床表现，多见于中老年患者，中老年患者久病及肾，肾精亏损、骨髓空虚，不能充骨，故发为本病。如《素问·阴阳应象大论》曰“年四十，而阴气自半也[19]”，《医学入门·卷五》：“肾主骨，劳伤肾水，不能荣骨而为肿，曰骨瘤[20]。”《外科枢要》曰：“若劳伤肾水，不能荣骨而为肿瘤[21]。”现代中医学家如王祥麒团队认为骨转移瘤患者多为肾阴阳俱虚，肝肾同源，肾精又依赖于肝血的滋养，肾虚而致肝血不足导致骨失所养，外邪乘虚而入，痰瘀互结，停滞骨髓，发为疼痛[22]。黄立中等[23]认为骨转移瘤责于肾精亏虚，寒、痰、瘀血伏留于体内，正气无力驱邪外出，遂流窜至骨，发为该病。

2.1.2 痰瘀互结是必要条件

《杂病源流犀烛》云：“痰之为物，流动不测，故其为害，上致巅顶，下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑具有[24]。”清代叶天士在《临症指南医案》提出“久痛入络”之说，主张治络止痛[25]。清代王清任的《医林改错》和唐容川的《血证论》提出了“瘀血致痛”的病机[26]。《丹溪心法》云：“凡人身上、中、下有块者，多是痰[27]。”痰瘀互结原因有三：一，肾精亏虚，外感六淫、邪阻津液气化，故津液聚集，凝结为痰；二，七情内伤，郁结不畅，气不布津，聚而成痰；饮食不洁，湿热蕴结于内，灼津为痰；三，体卷劳累，阴阳气血俱虚，水谷固化，反留成痰。徐敏教授认为在骨转移瘤的发病过程中，主要责于肾失温熙，脾阳虚虚衰，气机运行不畅，发为气滞；因气滞则血行推动无力，形成血瘀；痰阻气滞血瘀日久不去而成积，痰浊不化造成有形之邪附着于筋骨，不通则痛，最终导致骨瘤的形成。该病属本虚标实之证，治疗应以温肾健脾、祛痰化湿、活血化瘀为法。

2.2 辨证论治

查阅古今诸多中医文献可知，历代医家认为骨瘤与肾密切相关，肾虚不能生髓壮骨，则“不荣”，日久则痛；痰凝血瘀阻滞经络，则“不通则痛”。国医大师朱良春认为[28]，骨瘤以肾虚为本，痰瘀为标，治疗上将温肾散寒、活血化瘀、化痰，内外兼顾，使筋骨得荣、痰瘀得化、血络得通，痛随症除。冯利等[29]根据“肾主骨、生髓”及“不荣则痛”理论，以补肾壮骨，化瘀散痰为法治疗骨瘤。邓天好等[30]认为骨转移瘤主要为气虚血瘀所致，治疗以益气养血、活血化瘀、通络止痛、解毒抑癌为原则。总而言之，概括起来骨瘤在治疗上需标本兼治，内外兼顾，多采用补肾靖、活血化瘀止痛治疗。

3 现代医学对骨转移瘤的治疗概况

3.1 止痛药物的应用

对于骨转移瘤患者来说，疼痛是其最常见的表现症状，止痛药物的应用是治疗骨转移疼痛的主要治疗方法，目前临床上最推荐的止痛疗法是WHO建议的“癌性疼痛三阶梯疗法”[31]。每日按照疼痛程度逐阶梯按时给药；同时根据不同患者个体差异，在药物选择、用量、给药方式、给药时间等方面做到个体化方案。例如，轻度疼痛者选用非阿片类止痛药，中度疼痛者可选弱阿片类止痛药及非阿片类止痛药，重度疼痛者选择强阿片类止痛药等[32]。虽采用三阶梯止痛治疗，但长期应用该类药物易产生成瘾性，出现腹泻或便秘、恶心呕吐等胃肠道反应，以及头晕、神经衰弱等神经系统反应；不仅如此，长期应用也易造成肝肾功能损伤等其他副作用。临床上遵循“癌性疼痛三阶梯疗法”，及个体化原则的方式治疗，但仍有部分患者骨痛症状难以缓解，需要借助其他治疗手段。

3.2 双磷酸盐类药物的应用

双磷酸盐类药物为骨吸收抑制剂与骨溶解抑制剂，其治疗故转移瘤的主要作用机制在于：抑制肿瘤细胞的增殖和促进其凋亡；抑制肿瘤细胞的黏附和侵袭；与化疗药的协同作用。具体说来，首先，该类药物对矿化骨具有高度亲和力，通过抑制破骨细胞功能从而抑制骨吸收，降低骨转换率，增加骨量，提高主题骨折风险。其次，选择性地作用于骨骼，降低破骨细胞活性，通过抑制破骨细胞对骨小梁的溶解、破坏，抑制溶骨活动，进而阻止肿瘤转移引起的溶骨性病变，减少骨痛。最后，它能增强骨转移瘤病灶对于放疗的敏感性，抑制肿瘤细胞的浸润，进一步阻断肿瘤细胞释放的细胞因子和生长因子，诱导细胞凋亡[33,34]。临床上最常见毒副作用包括低热、肌痛、关节痛等流感样症状，多出现于用药后3天内，可自行缓解，少数可出现肝肾功能损伤、胃肠道反应、局部红肿等。罗琴琴等应用唑来膦酸联合中药能明显减轻支气管肺癌骨转移所导致的转移性疼痛。

3.3　放射治疗

临床上所谓的放射治疗[35]，具有止痛迅速、无创性等优势，主要是通过杀死肿瘤细胞、缩小转移病灶，从而减轻骨骼破坏，抑制肿瘤细胞的浸润，保护骨质，从而防止病理性骨折、轻肿瘤对脊髓的压迫，达到止痛的良好效果[36,37]。外放射治疗对于骨转移瘤患者具有一定的要求，适用于骨质未明显破坏、病理性骨折风险较小，同时能够多次移动配合摆位的患者。

3.4 放射性核素靶向治疗

放射性核素是近年治疗骨转移瘤的治疗方案，其原理是利用将放射性核素置入病变部位，通过发射出射程很短的β粒子对病变进行集中照射，使骨转移瘤的病灶缩小，局部皮质张力降低，抑制肿瘤致痛性化学物质的分泌，破坏肿瘤组织周围的痛觉传出神经，缓解骨转移瘤的疼痛，同时能使肿瘤细胞繁殖能力丧失，造成肿瘤细胞衰老甚至死亡[38,39]。放射性核素治疗还可以通过抑制缓激肽和前列腺等炎性物质的产生，进而达到控制肿瘤生长的治疗目的[40]。放射性核素治疗对于骨转移瘤骨痛有一定的疗效，镇痛时间长，不良反应较小，但对于患者耐受性存在一定的要求，同时有一定的禁忌症。

3.5 手术治疗

对于骨转移瘤保守治疗无效的情况下，可选择手术治疗。临床上常应用经皮椎体成形术（Percutaneous vertebroplasty，PVP）治疗骨转移瘤，这种方法是在影像设备的引导下，将穿刺针直接穿刺到骨骼的病变部位，注入一种高分子聚合物，俗称骨水泥，骨水泥注入到骨骼病变部位后能在短时间内迅速凝固变坚硬，使得病变的骨骼达到正常甚至超过正常骨骼的强度，能预防骨转移瘤患者因骨质破坏造成的病理性骨折；同时通过热效应原理灭活骨骼的神经末梢等组织，达到止痛的效果[41]。虽然其具有价格经济、稳定性及力学性能好的优点，但仍存在诸多并发症，如聚合反应产生的高温可损伤周围组织、骨水泥渗漏、术后再发骨折及操作相关并发症等[42]，随着骨水泥成分的不断改进、手术技术的提高创新，相关并发症正逐步得到改进和解决。

4 祖国医学对骨瘤的治疗概况

4.1 内治法

4.1.1 经方的应用

骨转移瘤病机责于肾虚血瘀，故治则不外乎补肾祛瘀。黄立中等应用阳和汤加味（熟地、肉桂、炮姜、麻黄、鹿角胶、白芥子、制附子、甘草）治疗骨转移瘤疼痛63例，总有效率为76.2%，7 d总有效率为84.1%，随至服药时间的延长，治疗效果更佳[43]。黄东彬等[44]本病因肾气不足，气虚血瘀，痰塞阻络所致，中药以祛寒除湿、温经助阳为法，采用附子汤加减（制附子、茯苓、太子参、白术、芍药）治疗骨转移癌疼痛60例，结果显示，总体有效率高达93.33%。宋彩红等[45]认为骨转移瘤疼痛以血瘀阻滞经络最多，故治疗上需应用活血行气、祛瘀通络汤药，以经典方剂身痛逐瘀汤加减（秦艽、川芎、桃仁、红花、甘草、羌活、没药、当归、五灵脂、香附、牛膝、地龙）治疗骨转移癌痛60例，结果显示身痛逐瘀汤有较明显的止痛效果，明显改善骨转移瘤患者的生存质量。

4.1.2 经验方的应用

许多中医学家在汲取经典方剂总结及个人临床实践上，总结出新的治疗本病的经验方剂。例如邓天好等[46]认为骨转移瘤骨痛主要为气虚血瘀所致，故治疗以益气养血、活血化瘀、通络止痛为主要治法。自拟癌痛正骨方内服，该方由生黄芪30 g、当归12 g、熟地黄15 g、白术15 g、补骨脂20 g、骨碎补15 g、赤芍12 g、川芎12 g、延胡索10 g（醋制）、香附15 g、三七12 g、半枝莲20 g、全蝎6 g、海螵蛸12 g、甘草6 g组成。随访6个月，结果显示，应用该方的患者疼痛症状能得到基本的控制。罗海恩等[47]认为在临床中骨转移瘤以肝肾亏虚、痰瘀交阻较为常见，治疗以补益肝肾、活血化瘀散痰为法，自拟止痛健骨方内服，该方由当归12 g、炒芥子12g、丹参10.5 g、猪牙皂1.5 g、鹿角霜7.5 g、鳖甲7.5 g、黄芪9 g、乳香（醋制）7.5 g、没药（醋制）7.5 g、独活3 g、陆英9ｇ、千年健9 g组合，并联合盐酸羟考酮缓释片治疗骨转移瘤，研究表明，止痛健骨方可明显改善疼痛症状，安全性强，能有效减少炎症因子的表达，从而提高癌症骨转移患者的生活质量。

4.2 外治法

《理瀹骈文》曰：“外治之理，即内治之理，外治之药，即内治之药，所异者法耳，医理药性无二，而法则神奇变化[48]。”在中医理论基础的指导下，通过施于皮肤、孔窍、穴位剂病变部位的多种治疗方法达到治疗疾病的作用，包括贴敷、针灸、熏洗等，具有起效迅速、维持时间长、毒副作用小、操作简便、经济实惠等特点。

4.2.1 针刺疗法的应用

研究表明[49]，通过调节离子通道的表达、缓解中枢敏化、抑制胶质细胞活化、调节细胞信号通路以及痛觉相关表达受体，从而发挥镇痛作用。吴盛等[50]应用针刺疗法治疗肺癌骨转移重度癌痛，以及对5-羟色铵（5-HT）、前列腺素E2（PGE2）和内皮素-1（ET-1）水平的影响，选取足三里、悬钟、大杼、血海、太溪、阿是穴、后溪、曲泉穴、心俞和双侧肺俞进行针刺，试验结果表明，补肾祛瘀针刺疗法可降低肺癌骨转移患者疼痛症状，降低血清5-HT、PGE2和ET-1的表达，且无明显不良反应，安全性可靠。芦殿荣等[51]用针刺治疗骨转移疼痛60例，试验组予针刺加盐酸羟考酮控释片止痛，对照组予盐酸羟考酮控释片止痛治疗，疗程7 d，观察疼痛数字评分（NRS）、体力状况评分（KPS）、药物使用量、胃肠道反应等情况。本研究结果显示，试验组在NRS评分、疼痛爆发次数，还是在阿片类药物用量方面，均明显优于对照组（＜0.05），有效率达73.33%，同时还可以明显减轻阿片类药物引起消化道不良反应。

4.2.2 贴敷疗法的应用

《医学源流论》中提到：“使药性从皮肤入腠理，通经贯络，较之服药尤有力，此致妙之法也[52]。”贴敷疗法通过将药膏敷贴于皮肤表面，药力透皮吸收，达到治疗疾病的效果。其治疗效果显著，同时还可以避免口服带来的胃肠道反应，对于晚期危重者或者胃肠功能不适患者效果尤为显著。张双双等[53]应用丁香骨痛方（丁香、细辛、肉桂、炮姜、全蝎、山甲、半夏）贴敷治疗骨转移瘤疼痛，研究结果表明，骨转移癌疼痛的患者，在常规阿片受体药物治疗基础之上，应用“丁香骨痛方”贴敷可进一步缓解疼痛，缓解率89.5%，血浆ET-1、NRS评分均明显下降，且该疗法安全有效。李菁团队等[54]应用通络止痛外敷散（独活、桑寄生、牛膝、川芎、桂枝、补骨脂、制乳香、制没药、威灵仙、肿节风、徐长卿、豨莶草、壁虎、蜈蚣、安痛藤、全蝎、细辛、南天仙子、冰片）联合唑来膦酸治疗骨转移癌疼痛患者60例，治疗组予唑来膦酸静脉滴注联合通络止痛外敷散外敷，对照组予唑来膦酸静脉滴注，治疗3个月后，治疗组患者在改善NRS评分、KPS生活质量评分方面明显优于对照组，且无明显毒副作用。

4.2.3 其他外治疗法

除了传统的外治疗法治疗骨转移瘤外，近年来，随着外治疗法的不断创新提高，新型的外治方法疗法在治疗该病上凸显成效。缑娇团队等[55]应用穴位埋线联合止痛药治疗骨转移癌痛80例，试验组应用穴位埋线联合氨酚羟考酮片，对照组单独应用氨酚羟考酮片，试验结果显示，试验组骨相关事件总发生率明显低于对照组，治疗组明显总体有效率明显优于对照组（＜0.05）。陈健琳等[56]运用吗啡注射液穴位注射治疗骨转移癌痛96例，治疗组予吗啡穴位注射，对照组予吗啡肌内注射，研究表明，穴位注射组在改善患者NRS、VRS、睡眠时间等方面优于肌内注射组，能有效缩短药物止痛的起效时间，延长药物止痛时间。黄和涛等[57]运用蜂针联合中药治疗前列腺癌骨转移，3次/d，根据患者耐受性逐渐增加蜇刺穴位数及延长留针时间，通过随诊，前列腺癌骨转移的患者疼痛可得到明显缓解，蜂针疗法是针、药、灸相互结合的复合型刺灸法，指用蜜蜂直接蜇刺患者体表穴位。

5 结束语

综上所述，随着医疗条件不断改善以及医疗手段日新月异，肿瘤患者的生存周期明显延长。现代医学对于骨转移瘤的治疗，有三阶梯药物止痛疗法、双磷酸盐类药物治疗、放疗、放射性核素靶向治疗以及手术治疗等，通过长年的临床应用，其疗效毋庸置疑，但如长期口服止痛药物会产生胃肠道、神经系统反应及肝肾功能损伤等不良反应；双磷酸盐类药物常出现流感样症状及肝肾损伤等；放射疗法及手术治疗对于患者素体要求较高，应用存在局限性，远期疗效不甚理想。中医疗法在中医基础理论的指导下，贯彻整体观念及辨证论治的思想，结合临床实践创新，内治法与外治法相结合，具有安全性强、强药效持久、治疗方式多样的优势，能弥补西医治疗的缺点，近年来广泛应用于骨转移瘤的治疗且获得满意疗效。因此，应当挖掘中医药宝库，将中医理论与现代医学研究相结合，临床上将中医治疗方法与西医治疗方法有效融合，实现优势互补。

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Research Progress of Traditional Chinese and Western Medicine in the Treatment of Bone Metastases

Bone metastasis is a common complication of advanced malignant tumors. About 2/3 of patients with advanced malignant tumors are accompanied by bone metastases, which often cause progressive bone pain, pathological fracture, spinal cord compression, etc. the early symptoms are hidden. With the development of the disease, the symptoms gradually aggravate, which seriously affects the quality of life of tumor patients. Therefore, it is particularly important to find a treatment method that has significant curative effect, economic benefits, less adverse reactions and can effectively improve the quality of life of tumor patients. This paper summarizes the research progress of traditional Chinese and western medicine on bone metastasis, so as to provide reference for the future research and treatment of the disease.

bone metastasis; malignant tumor; pain; traditional Chinese and western medicine

R73

A

1008-1151(2022)05-0092-05

2022-01-20

广西自然科学基金（2018GXNSFBA050066）；广西名老中医工作室建设项目（NO.01.01.0050）。

夏子茗（1984－），男（壮族），柳州市中医医院主治医师，研究方向为中西医结合治疗骨科相关疾病。

王润生（1985－），男，柳州市中医医院副主任医师，博士，研究生导师，研究方向为中西医结合治疗脊柱外科相关疾病。