他汀类药物服用持续性对缺血性卒中患者复发的影响

张长青，李子孝，王春娟，赵性泉，王伊龙，王拥军

服用他汀类药物可降低大动脉粥样硬化性缺血性卒中患者的复发风险[1]。高剂量他汀类药物可使LDL-C降至70 mg/dL以下，能更大程度地降低缺血性卒中复发风险[2]。美国心脏学会和美国卒中学会发布的缺血性卒中的二级预防指南对大动脉粥样硬化性缺血性卒中患者给予高剂量他汀类药物治疗的推荐[3]。持续服用他汀类药物可降低缺血性卒中患者死亡和残障的风险[4]，但由于患者对服用他汀类药物的必要性认识不足、担心药物的不良反应及家庭经济原因等，他汀类药物服用的持续性较差[5]。目前，健康教育对他汀类药物服用持续性的影响及他汀类药物服用持续性对缺血性卒中复发影响的研究较少。因此，本研究探讨健康教育对缺血性卒中患者出院后他汀类药物服用持续性的影响，以及他汀类药物服用持续性对大动脉粥样硬化性缺血性卒中患者复发的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 研究对象源于2013年7月-2015年6月多中心、前瞻性的缺血性脑血管病患者二级预防、康复技术的综合疾病管理模式的推广研究（注册网址：https：//clinicaltrials.gov/；注册号：TTYY20140312）。该队列研究共连续纳入3111例北京市30所医院收治的发病14 d内的缺血性卒中患者。纳入标准：①年龄≥18岁；②临床诊断为急性缺血性卒中，并经头颅影像学结果证实存在与临床表现对应的新发梗死灶；③缺血性卒中发病至入院时间≤14 d。排除标准：①TIA或有严重的心脏、肝脏、肾脏功能不全或凝血功能障碍；②存在意识障碍、精神障碍、痴呆或失语；③存在严重的视力或视野障碍；④出院时mRS＞3分。本研究从该队列研究中连续纳入2000例TOAST分型为大动脉粥样硬化型缺血性卒中，并在出院时服用他汀类药物的患者。本研究经首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准（批准文号：KY2014-017-01）。

1.2 基线资料收集 收集患者的基线资料，包括是否接受健康教育、性别、文化程度、医保类型、家庭收入情况等人口学信息，血管危险因素（年龄＞60岁、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、缺血性卒中病史），出院时NIHSS评分，发病前和出院时mRS评分。

1.3 健康教育方法 医院分组的方法为：将30所医院随机编码为1～30号，使用SAS软件随机生成的数字，随机选取第2、4、11、14、21、29号医院作为对照组，其余24所医院作为健康教育组。健康教育组通过在患者住院期间举办一次科室健康教育会，并发放健康教育手册的方式进行健康教育；在出院后3个月内通过短信平台每周为患者发送一次健康教育短信。健康教育会、健康教育手册和短信内容是介绍缺血性卒中患者规律服用抗血小板药物和他汀类药物的重要性及服药注意事项。对照组收治的缺血性卒中患者未给予上述健康教育。

1.4 随访及分组 在患者发病3、6、12个月时对患者进行随访，随访患者抗血小板药物和他汀类药物的服用情况及是否复发缺血性卒中。三次随访时均服用抗血小板药物定义为1年内持续服用抗血小板药物；三次随访时均服用他汀类药物定义为1年内持续服用他汀类药物。主要的预后指标是1年内是否持续服用他汀类药物及是否发生缺血性卒中复发。缺血性卒中复发定义为突发神经功能缺损恶化导致NIHSS较前增加4分或以上，或新发脑血管病所致的持续超过24 h的局灶性神经功能缺损，并且在头颅CT或MRI影像上显示无出血灶。根据患者1年内是否持续服用他汀类药物，以及1年内是否缺血性卒中复发分组。

1.5 统计学方法 应用SASV 9.1软件进行统计学分析。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以1年内是否持续服用他汀类药物为因变量，将单因素分析中P＜0.05的指标作为自变量纳入多因素logistic回归分析他汀类药物服用持续性的影响因素；以1年内是否缺血性卒中复发为因变量，将单因素分析中P＜0.05的指标及既往研究有病理生理学意义的因素作为自变量纳入多因素Cox回归分析缺血性卒中复发的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征 最终纳入2000例出院时给予他汀类药物治疗的大动脉粥样硬化性缺血性卒中患者。总体患者年龄27～91岁，平均61.0±11.0岁，男性1499例（75.0%）；给予健康教育患者1454例，未给予健康教育患者546例。1618例（80.9%）有高血压，784例（39.2%）有糖尿病，1726例（86.3%）有高脂血症，254例（12.7%）有冠心病，574例（28.7%）有缺血性卒中病史（表1）。

2.2 影响他汀类药物服用持续性的因素 1336例（66.8%）患者在发病1年内持续服用他汀类药物，664例（33.2%）未持续服用他汀类药物。他汀类药物停药最常见的原因是无故自行停药（77.6%）和药物不良反应（15.1%）。单因素分析结果显示，健康教育、年龄≤60岁、高中及以上文化程度、有城镇职工医保、家庭人均月收入＞1000元、冠心病、出院时mRS≥2分的患者服用他汀类药物的持续性较好（表1）。多因素logistic分析结果显示，健康教育、年龄≤60岁、高中及以上文化程度、有城镇职工医保、有冠心病、出院时mRS≥2分的患者服用他汀类药物的持续性较好（表2）。

表1 影响1年内他汀类药物服用持续性的单因素分析结果[单位：例（%）]

表2 影响1年内他汀类药物服用持续性的多因素logistic回归分析

2.3 他汀类药物服用持续性对缺血性卒中复发的影响 在发病3、6、12个月时服用他汀类药物的患者分别为1630例（81.5%）、1595例（79.8%）和1520例（76.0%）；在发病1年内发生缺血性卒中复发的患者为113例（5.7%）。单因素分析结果显示，复发组年龄＞60岁、糖尿病、缺血性卒中病史的比例高于未复发组，而未复发组住院期间给予抗血小板药物的比例较高，差异均有统计学意义（表3）。多因素Cox分析结果显示，年龄＞60岁、糖尿病、缺血性卒中病史是缺血性卒中复发的危险因素，而住院期间给予抗血小板药物、1年内持续服用他汀类药物可降低缺血性卒中复发风险（表4）。

表3 影响1年内缺血性卒中复发的单因素分析结果[单位：例（%）]

表4 影响1年内缺血性卒中复发的多因素Cox回归分析

3 讨论

大动脉粥样硬化性缺血性卒中患者的复发风险较高，他汀类药物对大动脉粥样硬化性缺血性脑血管病患者二级预防的效果最为明显[1]。因此，本研究纳入大动脉粥样硬化性缺血性卒中患者。本研究发现，健康教育可提高缺血性卒中患者服用他汀类药物的持续性，且持续服用他汀类药物可降低大动脉粥样硬化性缺血性卒中患者的复发风险。

他汀类药物可抑制3-羟-3-甲-戊二酰辅酶A还原酶，减少胆固醇的合成，提高肝细胞膜上低密度脂蛋白受体的数量，增加从血浆中摄取LDL-C的数量，使更多的LDL-C排出体外，从而降低血LDL-C和总胆固醇水平。由于LDL-C在动脉粥样硬化的发生发展中具有关键作用，因此他汀类药物可抑制动脉粥样硬化斑块的进展。此外，他汀类药物还有抗炎作用，可降低CRP水平，并可通过改善氧化应激和一氧化氮合酶失衡保护血管内皮[6]。由于他汀类药物具有稳定动脉粥样硬化斑块、保护血管内皮、抗炎、抗氧化等多种功效，因而能降低缺血性心脑血管疾病的发生和复发风险[7-8]。

本研究发现缺血性卒中患者发病1年内服用他汀类药物的比例呈阶梯状下降，仅66.8%的患者在发病1年内持续服用他汀类药物，这与国外的研究结果相似[9]。他汀类药物服用比例的下降幅度远大于抗血小板药物服用比例的下降幅度，这可能与患者对服用他汀类药物必要性的认知度低于抗血小板药物认知度有关。他汀类药物停药最常见的原因是无故自行停药，提示很多患者对服用他汀类药物的必要性认识不足，因此有必要对缺血性卒中患者加强他汀类药物重要性的健康教育。该研究表明对缺血性卒中患者在住院期间召开科室健康教育会，并发放健康教育手册及在出院后定期为患者发送健康教育短信，是一种可以显著改善患者出院后服用他汀类药物持续性的健康教育方式。

研究表明，服用他汀类药物持续性较差的缺血性卒中患者死亡和复发风险较高[4，10]。本研究也发现，他汀类药物服用持续性差的患者1年内缺血性卒中复发风险明显升高。这可能与他汀类药物可降低LDL-C水平、稳定斑块、保护血管内皮等多种作用有关。

本研究结果显示，无城镇职工医保的患者服用他汀类药物的持续性较差。无城镇职工医保的患者服用他汀类药物的自费比例高于有城镇职工医保的患者，因此提高城镇职工医保的覆盖率可能有助于提高服用他汀类药物的持续性。本研究结果还显示，年龄＞60岁、初中及以下文化程度、出院时无残障的患者服用他汀类药物的持续性较差，因此有必要对上述患者加强健康教育，以提高服用他汀类药物的持续性。

本研究发现健康教育可显著提高患者服用他汀类药物的持续性，且持续服用他汀类药物可显著降低缺血性卒中的复发风险。但是本研究也存在以下局限性：首先，入组患者均是住院的缺血性卒中患者，这可能导致选择偏倚；其次，有失语、精神障碍、严重视力或视野障碍、严重心肝肾功能不全及出院时残障较重的患者，由于其参与研究及随访较为困难也被排除，这可能导致结果偏倚。

【点睛】健康教育可提高卒中患者服用他汀类药物的持续性，并且持续服用他汀类药物可降低缺血性卒中的复发风险。