超声引导下放射性粒子植入治疗肝细胞癌患者短期疗效研究*

王欣然，蒋燕东，张 猛

据流行病学研究显示，全球原发性肝癌(PLC)发病率和死亡率分别居各类癌症的第四位和第六位，其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)占PLC的75%～85%。我国是世界上PLC高发国家，其中HCC患病率和病死率在所有癌症中均居前三位[1]。目前，经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)已成为无法外科手术切除的中晚期HCC患者行之有效的治疗手段，通过超选择性插管促使肿瘤主要供血血管被阻断，诱发肿瘤缺血坏死，而局部灌注的化疗药物可杀灭癌细胞，阻断血管转移，延缓疾病进展，改善生存和预后[2]。但单一TACE治疗并不能将肿瘤细胞完全杀灭，随着TACE治疗次数的增多，对治疗的应答率逐渐下降。局部残存肿瘤组织可上调血管内皮生长因子表达，诱导肿瘤复发和转移[3]。临床上，对于无法外科手术切除的中晚期HCC患者，多主张给予以TACE为主的综合疗法，其中超声引导下放射性125I粒子植入治疗可获取较高的局部肿瘤控制率，使患者获益[4]。尽管目前国内外研究肯定了超声引导下放射性125I粒子植入治疗中晚期HCC患者的临床效果，但有关影响其疾病控制的因素仍需要全面的研究[5, 6]。本研究采用超声引导下放射性125I粒子植入治疗中晚期HCC患者，观察了近期疗效，并分析了影响疾病控制的因素，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017年7月～2021年8月我院收治的HCC患者84例，男68例，女16例；年龄为35～79岁，平均年龄为(62.6±8.2)岁。诊断参照2017年发布的《原发性肝癌诊疗规范》[7]，经血清学、影像学和组织病理学检查证实为无法手术切除的HCC。纳入患者在TACE治疗后靶病灶未缩小，且因病灶位置不宜行超声引导下消融手术；Child-Pugh A级69例，B级15例；巴塞罗那临床肝癌分期(Barcelona clinic liver cancer，BCLC)为B期61例，C期23例。排除标准：BCLC D期；Child-Pugh C级；肝外广泛转移或门静脉主干受累；血红蛋白低于85 g/L，血小板计数低于60×109/L；凝血功能严重障碍；既往有精神病史；其他原发性恶性肿瘤；既往有肝脏外科手术史；预计生存期低于3个月或治疗期间因非肿瘤原因死亡。患者及其家属签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会审核、通过。

1.2 治疗方法 使用美国GE公司提供的Logic E9超声仪，凸阵探头3～5 MHz、北京天航科霖科技发展有限公司提供的放射性粒子治疗计划系统(treatment plan system，TPS)和北京原子高科股份有限公司提供的粒子植入器械和放射性125I粒子(活度为0.6～0.8 mCi)，行超声引导下放射性125I粒子植入。在植入前1 w内，行常规检查和增强CT或增强MRI扫描，将扫描数据传至计算机立体TPS工作站，勾画肿瘤靶体积(gross tumour volume，GTV)，选择GTV外放5～10 mm为计划靶体积(planning target volume，PTV)，制定治疗计划。参照GTV 3个互相垂直的直径，选择布源方式(巴黎或蒙特卡洛)，应用TPS计算得出预计使用粒子数目和剂量，并获取与肿瘤匹配的周边剂量(matched peripheral dose，MPD)，确保处方剂量为110～160 Gy。模拟肿瘤近似剂量分布情况，以明确植入导针的位置和方向，并判断粒子植入数目。在局部麻醉后，经超声定位，根据TPS计划行粒子源植入，经皮肝穿刺，注意进针角度和深度，在超声扫描下确保针尖到达肿瘤病灶最深部，注意避开重要血管和胆管。根据实际穿刺布源经验，在目标病灶上、下、左、右外周点布针，包围病灶，并参考蒙特卡洛或巴黎模式分布模式，逐一植入放射性125I粒子。在植入放射源后，行常规对症处理和观察。术后即刻和1个月后，行CT或MRI复查，获取等剂量曲线、剂量-体积直方图(dose-volume histogram，DVH)，并获得90%靶区体积所接受剂量(即D90)。当存在“冷区”时，补种粒子，并于补种术后1个月，再次验证接受剂量。

1.3 疗效评价 在术后2个月，行CT或MRI检查。参考RECIST标准1.1版[8]评估近期疗效，除疾病进展外，将完全缓解、部分缓解和疾病稳定均归入疾病控制。

2 结果

2.1 近期疗效情况 84例患者均顺利植入放射性125I粒子。术后2个月均接受CT或MRI复查，评价近期疗效，结果显示完全缓解15例(17.9%)，部分缓解47例(56.0%)，疾病稳定7例(8.3%)，疾病控制69例(82.1%，图1)；疾病进展15例(17.9%)。

图1 HCC患者腹部CT表现放射性125I粒子植入治疗后，显示粒子位置良好

2.2 影响疾病控制的单因素分析 疾病控制组Child-Pugh分级为B级、BCLC分期为C期、 肿瘤直径>5 cm和D90剂量<110 Gy占比显著低于疾病进展组(P<0.05)，而两组年龄、性别、粒子数量、布源方式比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 影响疾病控制的单因素(%)分析

2.3 影响疾病控制的多因素Logistic回归分析 分析显示，D90剂量<110 Gy是影响HCC患者接受放射性125I粒子植入治疗后疾病控制的独立因素(P<0.05，表2)。

3 讨论

目前，对无法手术切除的HCC患者多实施以TACE为基础的综合治疗，如放射性125I粒子植入内放疗、消融、全身免疫治疗等，其中放射性125I粒子植入内放疗在治疗HCC方面发挥着重要的作用。文献报道，HCC对放射较为敏感，故放射性125I粒子植入治疗对HCC病灶的杀伤力较强，可通过调控细胞周期，阻碍肿瘤细胞的增殖[9]。采用放射性125I粒子持续照射可下调肿瘤组织微血管密度，降低血管表皮生长因子表达，从而抑制肿瘤血管的生成[10]。放射性125I粒子局部刺激可调控免疫细胞，激活机体产生适应性的抗肿瘤免疫反应[11]。相较于普通外放疗，放射性125I粒子植入治疗HCC具有明显的优势，如组织间穿透力仅为1.7 cm，射线能量偏低，不仅对肿瘤细胞的杀伤效果颇佳，还可减少对正常肝组织的损伤[12]。植入肿瘤部位准确，局部治疗剂量较低，术后并发症少，易于防护。放射源的半衰期仅为59 d，可确保肿瘤细胞获取持续照射时间，获取满意的生物学效应。针对无法外科手术切除的中晚期HCC患者，采用TACE联合放射性125I粒子植入治疗可起到协同增效作用，已被证实可延长患者生存时间，提高生活质量[12]。本研究结果显示，84例患者术后2个月疾病控制率为82.1%，与有关报道[13]结果相似，提示在超声引导下行放射性125I粒子植入治疗HCC患者近期疗效确切。

表2 影响疾病控制的多因素Logistic回归分析

关于HCC患者接受超声引导下放射性125I粒子植入治疗后疾病控制的影响因素需要认真研究。本研究结果显示，疾病控制组Child-Pugh分级为B级、BCLC分期为C期、 肿瘤直径>5 cm占比显著低于疾病进展组，但上述指标并不是影响疗效的独立因素，与以往研究报道[14]存在差别。本研究结果显示，D90剂量<110 Gy是HCC患者接受该治疗后影响疾病控制的独立因素，与有关报道[15]结果相似。放射性125I粒子植入肿瘤组织内的剂量分布是影响放疗效果的决定性因素，而术后验证发现D90是关键的放射剂量学参数[16]。D90剂量学参数与放射性125I粒子植入质量密切相关，是影响疾病控制的独立因素[17]。术后即刻D90是CT引导下行125I粒子植入治疗头颈部复发转移肿瘤患者近期效果的最佳预测因子[18]。当D90剂量≥105 Gy时，肿瘤局部控制时间明显延长[19]。对早期非小细胞肺癌行放射性125I粒子植入治疗的剂量学分析显示，当D90>180 Gy时，肿瘤局部控制率明显提高[20]。鉴于以往对放射性125I粒子植入剂量学研究结果，本研究结果证实D90剂量与疾病控制密切相关。D90剂量越大，越能保证靶区剂量的完全覆盖，其疾病控制率就提高。但在临床实际应用过程中，考虑到术者穿刺技术及患者体位、肿瘤与周围危及器官的位置关系等因素会影响粒子植入质量，故需要强化术者培训，以获取较为满意的D90剂量，确保高质量地完成手术。

综上所述，在超声引导下行放射性125I粒子植入治疗HCC患者近期疗效确切，优化剂量学参数D90是提高疾病控制率的保证，临床应引起足够的重视。