部分降糖药物对生殖系统影响的研究进展（综述）

左 俊 袁金金 薛 琰 贾同贞 惠灿灿 邓大同

下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴是调控人类生殖和性行为的重要内分泌系统，包含下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）、腺垂体促性腺激素卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）以及靶腺器官分泌的性激素，依赖反馈机制调控类固醇激素水平影响生殖功能。研究发现[1]，高代谢性疾病会增加机体微循环障碍、氧化应激反应和细胞凋亡等病理生理改变，导致HPG轴调节功能失衡，影响相关激素的分泌，引发性腺器官组织损伤和功能障碍。随着越来越多的研究开始关注一些降糖药物对伴或不伴有性腺功能减退的代谢性疾病患者生殖系统的影响，结果发现部分降糖药在调控血糖的同时，还可以改善代谢紊乱，在一定程度上恢复高代谢对HPG轴和性功能的损伤。因此，本文综述部分降糖药物对HPG轴和性功能的影响。

1 二甲双胍

1.1 二甲双胍对HPG轴和性激素的影响 Tosca L等[2]的离体实验发现，二甲双胍通过原代大鼠垂体细胞中的腺苷5'单磷酸活化蛋白激酶（PRKA）表达，既可以抑制GnRH诱导的丝裂原活化蛋白激酶 （MAPK）3/1磷酸化来降低促性腺激素释放，还可以抑制激活素诱导的SMAD2磷酸化来减少FSH β亚基mRNA的表达并降低FSH的分泌。体外实验[3]还发现，二甲双胍可以激活单磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK）磷酸化，导致睾丸的支持细胞和间质细胞数量减少，抑制雄激素的产生，而且二甲双胍可以减少孕酮向雄烯二酮的转化来降低睾酮的分泌，进而影响精子发生和成熟。

Krysiak R等[4]开展的以29例糖尿病前期男性（10例患有原发性性腺功能减退症）接受二甲双胍治疗的研究发现，在治疗16周后，性腺功能减退的男性FSH和LH水平较治疗开始前有所降低，而且空腹血糖（FBG）和稳态模型法评估胰岛素抵抗指数（HOMA1-IR）降低比性腺功能正常的受试者更明显。在一项肥胖雄性小鼠的研究[5]中发现，相比对照组，口服二甲双胍明显改善肥胖小鼠的代谢指标和胰岛素抵抗（IR），同时精子活力、形态和成熟度较好，进一步研究发现二甲双胍干预可以增加肥胖小鼠17 β-羟基类固醇脱氢酶的表达，升高睾酮水平，降低脂质过氧化，改善肥胖小鼠的精子生成和睾丸功能。另有研究[6]显示，高脂饮食/低剂量链脲佐菌素诱导的糖尿病雄性大鼠体内性腺激素水平较低，精子数量和质量下降，通过二甲双胍治疗4周后，大鼠睾丸中促性腺激素刺激的17-羟孕酮、雄烯二酮和睾酮浓度升高，睾丸重量和精子数量增加，精子形态改善。因此，二甲双胍能够抑制HPG轴性激素的分泌，在性腺功能减退的男性糖尿病患者中，二甲双胍可以恢复糖尿病引起的低睾酮水平和精子功能障碍。

1.2 二甲双胍对多囊卵巢综合征（PCOS）的影响 PCOS是育龄女性中较常见的一种内分泌疾病，可出现雄激素过多、肥胖伴IR、多囊卵巢和少（无）排卵等特征，引发代谢和生殖障碍[7]。临床用二甲双胍治疗PCOS，可以使患者的体质量下降，胰岛素水平降低，改善IR和代谢紊乱。一项关于非肥胖PCOS患者合并IR的随机对照研究发现，相比治疗前，口服二甲双胍治疗6个月后，患者的月经周期缩短、LH/FSH比值减低及HOMA-IR显著下降[8]。在PCOS大鼠模型的研究[3]中发现，二甲双胍可以介导AMPK激活减少卵巢颗粒细胞数量和FSH刺激的类固醇激素分泌，可以降低炎症介质的表达，增加抗氧化能力，也可以通过AMPK磷酸化来增强胰岛素依赖性葡萄糖转运蛋白4活性，改善子宫内膜代谢紊乱。除外，二甲双胍还可能抑制PCOS患者子宫内膜PI3K-AKT-MDm2通路信号，进而抑制子宫内膜的增生[9]。由此可见，二甲双胍不仅降低PCOS患者的睾酮和雄激素浓度，还能调节FSH和LH的平衡，恢复卵巢的正常组织结构，促进优势卵泡的发育，改善月经周期，增加患者的排卵、受精和妊娠率。

1.3 二甲双胍对勃起功能的影响 糖尿病可以降低内皮一氧化氮合酶（NOS）活性，减少NO的生成，加速内皮功能障碍，导致阴茎海绵体血管和平滑肌松弛不足。其次，低促性腺激素性性腺功能减退使TT和游离睾酮（FT）水平降低。除此之外，糖尿病导致的性功能障碍还表现为逆行射精、精液质量的变化和性腺组织结构改变等。糖尿病会使勃起功能障碍（ED）的风险增加2.5倍，超过50%的男性糖尿病患者合并有ED[10]。

在一项肥胖伴IR的小鼠实验[11]中发现，使用二甲双胍治疗2周后，肥胖小鼠的海绵体压力降低，电刺激诱导的体外海绵体松弛，恢复了勃起功能。关于二甲双胍对改善勃起功能的可能潜在机制，一方面，二甲双胍可以激活AMPK通路恢复神经元NOS和内皮NOS的活性表达，增强肥胖大鼠阴茎组织中血管舒张。另一方面，二甲双胍可以减弱去甲肾上腺素依赖性交感神经活动，降低阴茎海绵体压力，增强勃起反应。此外，二甲双胍可能通过调节血管紧张素Ⅱ来增加阴茎海绵体平滑肌细胞改善NOS活性[7]。而在一项动物模型实验中，二甲双胍还有可能通过抑制腺苷酸脱氨酶（一种调节腺苷信号传导的胞质酶），呈时间和剂量依赖性地调节腺苷在海绵体中的信号传递，促进海绵体神经传导和血管扩张[12]。

2 噻唑烷二酮类药物（TZDs）

2.1 TZDs对性腺和睾酮水平的影响 Mahmoud N M等[13]通过正常大鼠睾丸扭转/扭曲引起睾丸损伤的动物模型研究显示，吡格列酮能明显降低脂质过氧化指标丙二醛，生成大量的氧化清除物质，减弱炎症介质的表达，降低细胞凋亡标志物的水平，增强AMPK的活性，呈剂量依赖性的发挥抗炎抗氧化和抗细胞凋亡的作用。同时还能减少睾丸生精细胞的解体和坏死，增加成熟精子的数量，改善生精功能。在卵巢扭转出现缺血再灌注损伤时，吡格列酮同样可以发挥抗炎抗氧化的作用，减轻卵巢细胞水肿、充血和出血等病理学变化[14]。

Hasan M M等[15]报道，小剂量吡格列酮（0.6 mg/kg）在降低雄性糖尿病大鼠FBG的同时增加睾酮水平，提高睾丸组织的生物学活性，明显改善精液质量。大剂量吡格列酮（10 mg/kg）治疗糖尿病大鼠6周，结果也发现，与正常组对比，实验组大鼠血清LH、FSH和睾酮水平显著升高[16]。用类固醇生成过程中的关键物质诱导正常雄性大鼠的间质细胞，实验组予以口服罗格列酮（5 mg/kg）15天，结果发现，实验组大鼠的睾酮水平增加倍数低于对照组，且实验组的睾酮数值也低于基础状态值[17]。说明罗格列酮可以改变类固醇生成酶的活性，抑制睾酮的生物合成。一项针对50名性腺功能正常（TT≥12 nmol/L）的T2DM患者的随机对照临床实验，将研究对象随机分为吡格列酮（30 mg/d）组和安慰剂组随访6个月，结果发现，相比安慰剂组，吡格列酮组TT和FT水平降低，而性激素结合球蛋白（SHBG）水平升高[18]。因此，TZDs能降低性功能正常的T2DM研究对象的睾酮水平，而在合并有性腺损害的研究对象中升高睾酮水平，上调HPG轴的功能。

2.2 TZDs对PCOS的影响 近年来，有Mata分析[19]提出，在PCOS患者中，TZDs可以直接抑制雄激素合成过程中的3β-羟基类固醇脱氢酶和细胞色素P450 17α-羟化酶的活性来降低雄激素水平，影响卵巢类固醇激素的代谢，升高血浆SHBG水平，降低循环睾酮水平，从而减弱卵巢雄激素对促性腺激素的反应，明显改善月经周期，促进卵泡成熟诱导排卵。相比较二甲双胍，TZDs还可以促进外周脂肪细胞的脂肪生成，减低内脏脂肪细胞的活性，具有降低心血管事件风险的潜在益处。需要注意的是，TZDs有明显的体质量增加、水肿、心力衰竭、骨折等风险，仍需要进一步的临床实验研究论证口服TZDs对女性PCOS的治疗的安全性和疗效。

3 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂

3.1 GLP-1受体激动剂对下丘脑-垂体轴的影响 GLP-1一方面可能通过控制突触前兴奋性γ-氨基丁酸调节NO和内源性大麻素途径来激发GnRH神经元，另一方面可能通过增加Kisspeptin-1神经元含量和受体表达来调节GnRH神经元。在雄性大鼠的脑室内注射GLP-1使LH浓度迅速增加。对雌性大鼠在发情前期经中枢紧急注射GLP-1也会使排卵前LH增幅加倍，升高雌二醇和孕酮水平，增加黄体和成熟卵泡数量[20]。

3.2 GLP-1受体激动剂对睾酮水平和勃起功能的影响 GLP-1受体可在睾丸中表达，直接激活睾丸GLP-1受体可以介导HPG轴调节，对生殖系统产生影响。据报道[21]，在一项健康男性中的单盲、随机、安慰剂的交叉对照研究发现，连续6 h生物活性剂量的GLP-1输注，降低了睾酮分泌的脉动，但对LH分泌模式以及血清循环生殖激素水平没有影响，这可能与GLP-1急性给药介导的儿茶酚胺神经元调节，对睾酮分泌有一定抑制作用，与LH无关。一项针对43例合并有性腺功能减退的肥胖糖尿病男性患者的回顾性研究[22]发现，与单用二甲双胍和睾酮替代治疗相比，利拉鲁肽可以明显的升高睾酮水平，恢复到健康男性的范围，国际勃起功能指数增加，而且显著的达到目标糖化血红蛋白值和降低体质量，有效改善ED。另外一项针对性腺功能减退（血清TT＜11 nmol/L）的肥胖男性患者的前瞻性研究[23]发现，利拉鲁肽可以明显提高性欲和每周晨勃、射精次数，增加生殖激素LH、FSH、TT、SHBG水平。分析可能原因，利拉鲁肽可以降低活性氧积累和NADPH氧化酶活性来抗氧化应激、下调Ras同源基因家族-Rho相关蛋白激酶（RhoA-ROCK）信号通路以及自噬的调节等途径改善阴茎海绵体内血流量，促进内皮血管舒张，松弛海绵体平滑肌肌肉，改善勃起功能[24]。

4 其他降糖药物

磺脲类药物（SUs）是一种ATP敏感性钾通道（KATP通道）阻滞剂，KATP通道是胰腺β细胞调节胰岛素分泌的重要部位，由内向整流钾通道（Kir）6.2与磺脲类受体（SUR）1组成。研究[25]发现，Kir6.2/SUR1亚基的mRNA可以在离体培养的大鼠下丘脑视前区的GnRH神经元表达，来调节GnRH的脉冲释放，给予SUs可以促进GnRH分泌，经脑室注入还可升高LH水平。

ED的主要原因之一是由于NO的生物利用度降低，导致内皮依赖性血管舒张功能障碍。Assaly R等[26]研究，在接受4周恩格列净治疗的雄性糖尿病大鼠中，无论是否紧急注射西地那非，恩格列净均能明显改善大鼠的勃起反应，推测可能与恩格列净促进海绵体的氮能释放有关。研究[27]表明，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂可以减少内皮细胞中活性氧的产生来增加NO生物利用度，改善血管内皮功能，抗动脉粥样硬化，减少炎症标志物，降低合并有心力衰竭的心血管疾病的住院率。由此可见，SGLT2抑制剂可能通过改善内皮功能对勃起功能产生保护作用。研究[10]发现，二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂可能通过RhoAROCK途径发挥抗氧化作用，维持海绵体平滑肌细胞的稳态。其次，DPP-4抑制剂还可能增强人基质细胞衍生因子-1α和垂体腺苷酸环化酶激活多肽的信号通路，舒张血管，提高血管内皮生长因子水平，改善内皮功能障碍。因此，DPP-4抑制剂有可能通过上述途径参与改善勃起性能。而SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂对HPG轴的影响目前尚无高质量的实验研究报道。

5 总结与展望

部分降糖药物除了治疗糖尿病等代谢性疾病，还通过复杂的机制和途径作用于HPG轴及性激素，对生殖功能产生一定程度的影响。因此，在临床上使用降糖药物时，需要足够重视药物对生殖系统的影响。希望未来通过更多的动物实验和临床研究进一步探索降糖药物对生殖系统更广泛的作用，为临床降糖药物的选择提供更多的循证依据。