非小细胞肺癌术后复发转移相关因素研究进展

王 芳，张鑫淼，张心瑜，韩金蕾，李超威，张 荣，马洁博，胡嘉航

(1.牡丹江医学院；2.牡丹江医学院附属红旗医院放射科，黑龙江 牡丹江 157011)

肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，而NSCLC是其最常见的类型,约占80%～85%[1]。近些年来随着医疗的不断发展以及人们对疾病的认知有所提高，对于可切除的NSCLC患者而言，其术后生存率得到了一定程度的改善。但有报道显示即使在早期诊断出NSCLC，患者的术后复发率也高达25%[2]，因此高复发率及转移率成为NSCLC患者的主要死因。探究NSCLC患者术后复发转移的相关因素，有助于临床医生对患者进行个体化的早期干预治疗，对提高患者术后生存状况有重要的指导意义。现就NSCLC患者术后复发转移的相关因素予以综述。

1 临床病理特征

1.1 年龄NSCLC的发病率及死亡率随着年龄的增加而上升，同时年龄也可能会影响NSCLC术后的复发及转移情况。由于老龄患者术前常合并其他基础疾病，且术后恢复不良、易产生并发症等原因，导致其术后复发转移风险上升。孙大强等[3]研究发现在经手术切除的Ⅰ-ⅢA期患者中年龄>65岁较年龄≤65岁预后更差，且年龄对预后的影响有统计学意义(P<0.001)。因此，临床应给予高龄患者更多关注，减少患者术后复发转移风险。

1.2 性别NSCLC的复发及转移存在一定的性别差异。有研究表明女性患者术后复发及转移风险远低于男性，且性别是生存率的独立预测因素[4]。其机制可能与女性吸烟率低、肺腺癌比例较高及雌激素在肺癌发展中的表达相关。

1.3 吸烟史众所周知，吸烟是导致肺癌的主要原因。烟草燃烧产生有毒烟雾及致癌化合物，可促进肿瘤生长、细胞损伤、基因突变等，这会增加肺癌患病及其术后复发、死亡的风险。Takamori等[5]在研究中证实了这一观点，同时进一步验证了吸烟时间≥40年的患者的无病生存期短于吸烟时间<40年的患者。因此，应鼓励患者早日戒烟并积极参与术后随访。

1.4 肿瘤位置肿瘤的发生位置与NSCLC患者术后复发转移存在相关性。Kazuhiro等[6]评估了422例I期NSCLC接受肺叶切除术的患者受累肺叶与肿瘤复发之间的关系，结果显示与上肺叶相比，位于下肺叶的肿瘤切除后复发率显著升高，是复发的独立预测因素。其主要原因是在下叶肿瘤手术中进行系统性淋巴结清扫较上叶困难，导致局部区域复发增加。另一方面，肺上叶和下叶的血液灌注不同，下叶过度灌注导致肿瘤侵袭性及微转移增加。

1.5 病理类型NSCLC的病理类型以腺癌和鳞癌为主。腺癌早期常出现血管和淋巴管侵犯，且外周血液中癌细胞量较高，导致患者术后易发生远处转移。与腺癌相比，鳞癌术后更易表现为局部复发。Zhang等[7]通过多中心前瞻性研究了2017名Ⅰ～Ⅲ期NSCLC术后患者，证实了病理类型与NSCLC术后总体复发、脑及骨复发等密切相关。因此，临床应对NSCLC患者的病理类型进行准确评估，并依据不同类型采用更加合理的随访方案。

1.6 T分期、N分期、临床分期TNM分期是世界公认的NSCLC预后相关因素，T代表原发肿瘤的大小；N代表区域淋巴结的侵犯；M代表远处转移，根据T、N、M情况再进行临床分期。随着NSCLC患者分期增加，肿瘤恶性程度升高，导致手术难度越大，最终术后复发转移的风险也越大。邱培等[8]通过研究发现与T1期及N0期相比，T2～T3期、N1～N2期的复发率明显上升，并证实淋巴结转移数目>3个、Ⅱ～Ⅲ期术后转移率更高，为独立危险因素。故早期诊断和治疗NSCLC可有效降低术后复发、转移风险，提高患者生存周期。

1.7 术后辅助治疗NSCLC术后辅助治疗方式包括化疗、放疗、分子靶向治疗、中医药治疗等。多年来，辅助化疗一直在NSCLC术后治疗中拥有一定优势，也是辅助治疗手段应用最为广泛的一种。有研究表明，在完全切除的IB期至IIIA期NSCLC中，术后接受化疗、放疗的患者，局部复发率及远处转移率均显著降低[9]。然而随着分子靶向药不断投入临床使用，Jeong等[10]研究发现在NSCLC表皮生长因子受体阳性突变患者中，分子靶向药物比化疗药物更能降低术后复发风险。此外，张自强等[11]总结了近年来中医药治疗对于术后患者预后的影响，发现中医药可显著降低患者术后的复发、转移率。因此应该根据患者病情，给予个体化的术后辅助治疗，延长患者无复发生存期(recurrence-free survival,RFS)，提高患者预后。

2 血液学指标

2.1 肿瘤标志物肺癌尚无特异性的肿瘤标志物，但目前血清癌胚抗原(CEA)、鳞状上皮细胞癌相关抗原(SCC-Ag)、血清细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)等常用于NSCLC的早期诊断及患者预后评估。CEA是一种参与细胞进程、细胞识别和细胞粘附的糖蛋白，通常起到促进肿瘤转移的作用。在正常人血清中，其维持在相对较低的水平。SCC-Ag在鳞状上皮中表达，参与细胞外基质降解和肿瘤侵袭和转移。CYFRA21-1由肿瘤细胞产生，其可溶性片段在肿瘤细胞作用下被释放入血，从而导致肿瘤进展。Chen等[12]对接受手术切除的2654例NSCLC患者进行了生存分析，结果表明术前血清CEA升高可提示肺腺癌患者术后RFS较差，患者预后不良；但其与肺鳞状细胞癌患者术后的复发转移情况无关。而SCC-Ag对肺鳞癌患者特异性较高，其高表达提示术后早期存在复发转移风险；CYFRA21-1升高常提示NSCLC患者术后易出现早期复发，且两者呈正相关。因此，临床需检测NSCLC患者术前肿瘤标志物水平，对于肿瘤标志物升高的患者，应该采用更密集的随访策略。

2.2 炎症标志物随着学者们对炎症与癌症关系的不断探究，目前已经证实全身炎症反应在癌症的侵袭和复发转移中起关键作用。目前临床应用较为广泛的包括血小板与淋巴细胞比值(PLR)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)。其中中性粒细胞通过释放前列腺E2创造了肿瘤微环境，有助于肿瘤进展，血小板通过分泌细胞生长因子，刺激肿瘤血管生成，而淋巴细胞通过细胞毒作用抑制、杀灭肿瘤细胞，因此，不同比值可以反映促癌能力与抗癌作用间的关系。Yu等[4]研究发现在经手术治疗后的IIIA(N2)期NSCLC患者中，术前PLR、NLR升高及LMR降低是患者术后早期复发的重要危险因素。同时确定患者术前PLR、NLR及LMR最佳截点分别为139、2.51及3.54。Watanabe等[13]在对完全切除的I期NSCLC研究中得到了相似的结论，但该学者确定的PLR、NLR最佳阈值分别为231、2.90。通过以上研究不难发现，炎症比值最佳截点受患者分期不同或其他原因的影响有所差异，这需要更多的前瞻性多中心研究来进一步确定。

2.3 凝血标志物在癌症患者中，肿瘤细胞通过释放促凝因子使血液凝固性增加，进而使患者处于高凝状态，而高凝状态能够极大地促进肿瘤细胞生长、侵袭和转移。血液高凝状态可通过血浆黏度、凝血活酶时间、组织因子活性、纤维蛋白原(FIB))和D-二聚体(D-D)水平等进行评估，其中FIB和D-D较为常用，且手术前FIB、D-D升高有助于预测多种癌症复发、转移情况。Ohara等[14]回顾性研究了1065例NSCLC患者，最终证实术前FIB、D-D升高与肿瘤复发及转移显著相关。当FIB>4.0 g/L、D-D>1.0 μg/mL时提示患者RFS较差。因此，应缩短FIB、D-D水平较高患者的随访时间，提高患者预后。

3 影像学特征

3.1 磨玻璃成分占比磨玻璃成分(ground-glass opacity,GGO)定义为在薄层CT扫描中肺内云雾状密度增高的区域,其内可见血管和支气管。近些年来，一些研究表明术前GGO占比与NSCLC患者复发存在相关性。总结其原因为肿瘤病灶GGO占比减少，则实性成分占比相对增加，其中增加的实性成分主要为层叠排列的肿瘤细胞、不同程度受损的肺泡结构以及存在肿瘤细胞浸润的致密纤维结构，最终导致肿瘤侵袭能力增强，恶性程度增高，使得患者预后相对不佳。KO等[15]回顾性分析了145例接受手术治疗的IA期NSCLC患者，结果显示较低的GGO占比是肿瘤复发的独立预测因素。并界定用于预测复发的GGO占比的最佳临界值为≤17%。杨振宇等[16]研究纳入756例行肺段切除术且GGO占比≥50%的早期NSCLC患者，研究发现术后5年RFS率为98.8%。进一步证实了以GGO为主的早期NSCLC术后复发率低，预后好。因此，临床需尽快评估GGO成分占比较高患者的病灶性质，如为恶性，应尽早进行相应的干预治疗，而对于已经确诊的GGO占比较低的NSCLC患者而言，在术后应采取更为密切的随访策略，提高患者预后。

3.2 平均计算机断层扫描(m-CT)值m-CT值是日本学者使用Synapse PACS系统在病灶密度最高的层面中进行评估所得，同时要求在测量时尽可能的避开血管和支气管。研究发现m-CT值有助于预测NSCLC术后肿瘤的复发情况，Masaya等[17]回顾性分析了494名IA期NSCLC患者的m-CT值，通过术后随访发现患者的m-CT值≤-506HU可有效预测肿瘤复发情况，并证实m-CT值是其独立预测因素。通过该学者的研究我们不难发现m-CT值并不适用于纯磨玻璃结节以及纯实性结节，也可能会受到肿瘤内血管或支气管密度的轻微影响，但是对于I期NSCLC而言，当排除以上情况后，m-CT值具有计算方法简单以及预测复发价值较高的优势，同时m-CT值也为NSCLC患者选择最佳治疗策略提供又一可靠依据。

3.3 肿瘤CT征象分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征等是NSCLC常见CT征象。肿瘤边缘生长速度不一致形成分叶征。小叶间隔增厚、充满肿瘤细胞的肺血管或淋巴管阻塞引起的纤维化形成毛刺征。而肿瘤内纤维组织收缩牵拉临近胸膜形成胸膜凹陷征，目前针对以上征象与NSCLC术后复发转移相关性的文献报道不多。鲁键等[18]研究发现3种征象均与患者术后预后相关，是其独立危险因素。研究中仅提及与胸膜凹陷征阴性患者相比，阳性者术后更易发生远处转移。分析其原因可能是胸膜凹陷征常提示癌细胞已侵犯脏层胸膜,故增加了患者术后远处转移风险。因此，不同CT征象对于NSCLC术后复发转移情况的影响尚不确切，这需要大量研究进一步证实。

3.418F-FDG PET/CT代谢参数18F-FDG PET/CT在NSCLC的早期诊断、术前分期、检测复发转移及疗效评价等方面具有一定优势，且其是一种非侵入性检查手段。临床较为常用的PET/CT代谢参数包括最大标准化摄取值(SUVMAX)、代谢肿瘤体积(MTV)和总病灶糖酵解(TLG)，其中SUVMAX用于表示肿瘤病灶的18F-FDG摄取程度，与存活肿瘤细胞的葡萄糖代谢率成正比，MTV和TLG为代谢体积参数，能够反应肿瘤的代谢水平和体积大小，同时三者均是NSCLC的重要预后因素。Liu等[19]通过MATE分析证实NSCLC患者SUVmax、MTV和TLG值越高，预示NSCLC患者术后疾病复发的风险越高。并经过荟萃分析显示SUVmax的中位分界点为5.90(2.4～20)；MTV的临界值介于2.95～37.34 cm3之间；TLG值的范围为9.61～407.48。这一结论在Mathew等[20]研究中也得到了证实，与此同时他们还发现，由于TLG结合了从18F-FDG PET/CT获得的体积和代谢信息，并反映了代谢肿瘤体积和代谢活动程度，所以TLG是预测患者复发的更好指标。因此，18F-FDG PET/CT代谢参数可为临床制订个体化的治疗方案提供参考依据。

4 总结

综上所述，NSCLC患者术后复发转移受患者临床病理特征、各项血液学检查以及肿瘤影像学特征等诸多方面的影响，且常常是多种因素共同作用的结果。但综合目前研究结果发现，尚不能对NSCLC术后复发转移情况进行精准的预测。因此寻找、筛选并验证更多与NSCLC术后复发转移的相关因素，将有助于临床医生进行综合分析，从而推断NSCLC患者术后复发及转移风险，同时将手术与多学科综合治疗进行有机结合，为患者制定个体化的治疗方案，以达到最佳预后效果。