基于数据挖掘分析《外台秘要》中胸痹心痛病的用药规律

师小亚，赵明君，袁瑞华，何 锐，潘 超，雷菲菲，李娟娥，王海芳

(1. 陕西中医药大学，陕西 西安 712046；2. 陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000；3. 陕西中医药大学/真实世界临床研究院，陕西 西安 712046；4. 陕西省人民医院，陕西 西安 710068；5. 陕西省中西医结合心血管病防治重点实验室，陕西 西安 712046)

《外台秘要》是唐·王焘编撰的一部以方药为主的综合性医书，全书共40卷，载方6 000余首，集唐以前医学之大成，历代医家有“不观《外台》方，不读《千金》论，则医所见不广，用药不神”之说[1]，其学术及临床应用价值不容忽视。胸痹心痛以胸部憋闷、疼痛，痛引肩背、喘不能卧为主要临床表现[2]，中医学对于胸痹心痛的辨证论治的认识源远流长，始于《内经》，奠基于仲景，于隋唐时期得到进一步充实和发展[3]。《外台秘要》作为唐代医学著作代表之一，其中记载了唐及唐以前医家治疗胸痹心痛病的大量方剂，书中凡所引方剂均标明出处，为后人研究挖掘汉唐时期胸痹心痛病的用药规律提供了完整的数据资料和重要的参考依据。故本文收集整理《外台秘要》中治疗胸痹心痛病的相关方剂，采用数据挖掘方法，探讨其用药规律，为临床治疗胸痹心痛病及研发相关中药新药提供参考。

1 资料与方法

1.1数据来源 收录的方剂选自《外台秘要》[4]“卷第七”“卷第十二”。

1.2纳入标准 对《外台秘要》胸痹心痛方剂收录时，功效主治描述包含“胸痹”“心痛”“胸闷短气”“心懊痛”“胸痛”“胸背痛”“心痛引背”“心痛彻背、背痛彻心”“真心痛”“奔豚”等症状，组方用药明确的内服方剂，不限剂型，重复方剂只取1次。

1.3排除标准 方药组成不全者；只有方名无药物组成者；只有单味药组成的方剂；用法为外用方剂者。

1.4数据规范化处理 药物名称根据 2006年版《中药大辞典》[5]和全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《中药学》[6]进行统一规范，如“桂心”规范为“肉桂”，“炙甘草”规范为“甘草”，“橘皮”规范为“陈皮”，“浓朴”规范为“厚朴”，“蜀椒”规范为“花椒”，“栝蒌实”规范为“瓜蒌”等；对于《中药学》和《中药大辞典》中没有记载的药物，如“驴屎”，数据录入统计时暂时剔除。药物的性味归经及分类依据《中药学》进行规范处理，如“柴胡：辛、苦，微寒。归肝、胆、肺经。解表药。”并对于药性中“微温”“微寒”“大热”等统一规范为“温”“寒”“热”等，《中药学》中未提到的药物进行性味归经统计时予以剔除。

1.5研究方法

1.5.1建立数据库 应用 Excel 2016软件建立“胸痹心痛病”中药方剂数据库，对符合纳入标准的方剂及中药组成进行录入，并对中药字段采用二值量化预处理，该药物在处方中出现录入为“1”，未出现录入为“0”。在已建好的中药方剂数据库基础上，对中药性味归经、药物分类进行规范录入，建立药性、药味、归经、药物分类数据库。所有数据均由双人复核，确保数据准确性。

1.5.2数据挖掘分析 运用Excel 2016软件对数据库中所有中药进行频数分析，观察中药药性、药味、归经及药物分类的频次、频率分布特征。在频数分析基础上，运用SPSS 25.0软件对高频中药(频次≥8次)进行系统聚类分析，方法采用组间联接，测量区间选取平方欧式距离；运用IBM SPSS Modeler 18.0软件对高频中药进行关联规则分析，使用 Apriori算法，设置最小支持度为10%，最小置信度为60%，前项最大值设为2，进一步探索高频药物中药对和角药的使用规律。

1.5.3分析历代古籍对于胸痹心痛病的认识与《外台秘要》之间的联系 检索中国知网中已发表的运用数据挖掘方法分析古籍治疗胸痹心痛病用药规律的相关文章，进行比较。

2 结 果

2.1药物频次分布情况 通过对《外台秘要》所载75首方剂进行统计分析，共涉及中药78味，总频次413次，其中出现频次≥8次的中药共17味，累计出现269次，在全部处方中累计出现频数最高的前五味中药分别是肉桂(38次，9.20%)、甘草(23次，5.57%)、人参(22次，5.33%)、生姜(19次，4.60%)、当归(19次，4.60%)。见表1。

表1 《外台秘要》所载75首方剂中高频药物频数统计表

2.2药物性味归经分布情况 依据《中药学》[6]对纳入药物进行性味归经统计，若一味中药有多个药性药味、归经则全部统计在内。药性主要集中在温(159次，40.25%)、热(98次，24.81%)、寒(73次，18.48%)；药味以辛(260次，39.76%)、苦(181次，27.68%)、甘(166次，25.38%)最为常见；归经以脾经(307次，24.64%)、胃经(192次，15.41%)、肺经(189次，15.17%)、心经(188次，15.09%)最为常见。见图1及图2。

2.3药物分类情况 共涉及19类中药，累计频次394次，使用较多的前五类中药分别是温里药(101次，25.63%)、补虚药(92次，23.25%)、化痰止咳平喘药(43次，10.91%)、解表药(37次，9.39%)、理气药(25次，6.35%)，余药物类别占比均不足6%，见表2。

表2 《外台秘要》所载75首方剂中药物类别频次统计表

2.4药物聚类分析结果 对17味高频药物进行聚类分析，分为3个聚类组，C1组：干姜、附子、花椒；C2组：枳实、白术；C3组：白芍、桔梗、当归、陈皮、吴茱萸、生姜、甘草、人参、茯苓、半夏、黄芩、肉桂。见图3。

2.5药物关联规则分析结果 对17味高频药物进行关联规则分析，利用 Apriori 算法建模进一步挖掘中药之间的配伍关系，共计得到核心药对16个，角药12个，全部中药组合提升度均大于1，说明这些中药组合在统计学上均有意义，见表3及表4。使用网络图展示高频中药之间的关联，两点之间连线颜色越深，关联程度越强，见图4。此外，附子-花椒；甘草-人参；白芍-桔梗；人参、肉桂和甘草；当归、桔梗和白芍呈双向关联。

表3 《外台秘要》所载75首方剂中高频药物关联规则分析-2味药组

表4 《外台秘要》所载75首方剂中高频药物关联规则分析-3味药组合

2.6中国知网数据库中运用数据挖掘方法探析古籍中胸痹心痛用药规律的研究情况 共检索出相关文章5篇，见表5。宋、明、清三朝古籍在胸痹心痛病的治疗上均以汉唐医学为根本，均尊崇仲景之法，唐宋时期以温阳、补益为主，但唐《外台秘要》较宋《圣济总录》治法更为丰富，可能与《外台秘要》收录医书较多有关；明代总体仍以温阳、补益为主，但对活血化瘀药的使用愈加重视，体现了对唐《外台秘要》的发展；清代医家对胸痹心痛的认识进入鼎盛时期，治法集前人之大成，并在此基础上不断地完善和发展。综上所述，根据胸痹心痛病的学术渊源特点，追本溯源，分析汉唐时期记载胸痹心痛病的医学著作，不仅对临床用药提供参考，同时也是对传统中医药瑰宝的继承和发展。

表5 中国知网中古籍治疗胸痹心痛病用药规律表

3 讨 论

纵观《外台秘要》中关于胸痹心痛病的描述，发现其对胸痹心痛病的认识和治疗与《金匮要略》是一脉相承的。张仲景在《胸痹心痛短气病脉证治》中就提出胸痹心痛的病机为阳微阴弦。《外台秘要》中对此也有相似论断“心为火，与诸阳会合，而手少阴心之经也，若诸阳气虚，少阴之经气逆，谓之阳虚阴厥，亦令心痛，其痛引喉是也”，“寒气客于五脏六腑，因虚而发，上冲胸间则胸痹”，“心痛而多唾者，停饮乘心之络故也”。从中可以看出，《外台秘要》也认为胸痹心痛是阳微阴弦而致，为本虚标实之证，本虚以心阳亏虚为主，标实以寒凝、痰浊、气滞为主。此外，关于本虚之气血亏虚、标实之热邪，《外台秘要》于处方用药中均有体现。根据《外台秘要》对于胸痹心痛病的病因病机的认识，对其用药规律分析结果如下。

3.1药物频数统计分析 《外台秘要》在治疗胸痹心痛病中以辛温散寒温阳、甘温补益气血为主，辅以化痰、理气、解表、清热等法。

3.1.1辛温散寒，温阳通脉 温里药居首位，使用频次较高的有肉桂、干姜、吴茱萸、花椒、附子。《外台秘要》论及胸痹心痛病因病机时，认为寒邪为其主要致病因素，寒邪凝滞，血行不畅，血脉瘀阻，发为胸痹心痛。温里药味辛而性温热，温里散寒止痛，辛温能散能行能通，可通利血脉，如《日华子本草》中记载肉桂可“破痃癖癥瘕，消瘀血”，《本经》中称附子可“破癥坚积聚、血瘕”，经现代研究也证明温里药具有活血化瘀的疗效[12]。故对于胸痹心痛之寒凝心脉证，使用温里药既是温通心阳以求本，又是散寒通脉以治标。经现代药理学研究证明，肉桂具有扩张冠状动脉、抗血小板聚集、抗凝的作用[13]，干姜具有抗缺血缺氧、抑制血小板聚集、预防血栓形成的作用[14]。

3.1.2甘温补益，活血通脉 补益药中以补益气血药为主，使用频次较高的补气药有甘草、人参、白术，补血药有当归、白芍。补益气血药的使用，说明《外台秘要》认为“本虚”除了心阳亏虚以外，也有气血亏虚之意。《血证论》“气为血之帅，血为气之母”，气虚无力化生血液而致血虚，气虚无力推动血行而致血瘀，同样，血虚亦可致气虚。心主血脉，脾主运化，为气血生化之源，人参善补心脾之气，甘草甘温既可助人参益心健脾之功，又可调和诸药，白术专补脾胃之气，当归甘温入心、脾经，既补血又活血，白芍酸寒入肝、脾经，既养血又止痛，相互配伍，共奏气血双补之功，气血充足，则脉道通利，正所谓“气行则血行”，胸痹心痛之症可缓解。经现代药理学研究证明，当归、人参均具有抗心肌缺血的作用[15-16]。

3.1.3其他治法 化痰止咳平喘药中使用较多为半夏、桔梗。《外台秘要》中记载痰浊内停也可引发胸痹心痛，《证治汇补》中提出：“脾为生痰之源，肺为贮痰之器。”半夏辛温可化痰饮，入脾胃经可助脾胃运化，桔梗宣肺行气化痰，载药上行，共奏化痰之功。理气药使用频次较多为陈皮、枳实，寒凝、痰浊、气血亏虚均可导致气滞，气行不畅则血脉痹阻，发为胸痹心痛，故配伍陈皮、枳实理气行气，使气机升降有序，血液运行有度。解表药中以辛温解表之生姜使用频次最高，寒冷气候易诱发胸痹心痛的发生，若不慎外感寒邪，可配伍生姜散寒于外。关于热邪致病理论，《外台秘要》中记载到“其痛悬急懊者，是邪迫于阳气，不得宣畅，拥瘀生热，故心如悬而急烦懊痛也”，胸痹心痛病程日久，可郁而化热，需临证使用清热药截断化热之势，现代研究也证明辨证运用清热解毒药物通过抑制炎症反应对冠心病疗效甚佳[17]。

3.2系统聚类分析 对17味高频药物进行分析得出3个聚类药组。

3.2.1第一聚类组 干姜、附子、花椒。《外台秘要》中认为胸痹心痛主要致病因素为寒邪，若患者素体阳虚，寒邪直入太阴，太阴不解传至少阴，少阴之经气逆，发为心痛，若不能及时截断可传至厥阴。该方中干姜入太阴，附子入少阴，花椒入厥阴，三阴层层递进，体现了乌梅丸中温阳的配伍规律，体现了仲景六经辨证的学术思想。谢相智等[18]通过观察78例稳定型劳力性心绞痛患者，发现乌梅丸能有效改善冠心病心绞痛患者的临床症状，并能提高患者的生活质量。

3.2.2第二聚类组 枳实、白术。二者为健脾理气的常用药对，枳实辛行苦降，破气行滞，白术甘缓和中，健脾益气，一攻一补，共奏健脾理气和胃、消食化积除满之功[19]。若患者饮食不节，伤及脾胃，导致脾土虚弱，无以化生水谷精微，不能濡养心之气血，心脉失养，或脾虚致气机升降失调，气机运行不畅，心脉痹阻，均可发为胸痹心痛。若脾虚甚，重用白术，以补为主，若气滞甚，重用枳实，以消为主，仿仲景枳术汤之义，治病求本。国医大师路志正教授认为脾胃失调为胸痹心痛的重要基础病机[20]，曹守沛等[21]运用调脾通络颗粒治疗冠心病心绞痛患者40例，调脾组临床疗效达92.5%，血脂指标及纤维蛋白原治疗后均有改善，明显优于活血组与对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。故此方对于脾虚气滞引起的胸痹心痛病有一定的参考价值，临床可于此方的基础上随症加减。

3.2.3第三聚类组 白芍、桔梗、当归、陈皮、吴茱萸、生姜、甘草、人参、茯苓、半夏、黄芩、肉桂。该方体现了当归四逆加吴茱萸生姜汤、六君子汤的配伍规律，当归、白芍补血行血，肉桂、甘草温通心阳、通利血脉，吴茱萸、生姜辛温散寒，甘草、人参、茯苓、半夏、陈皮健脾益气，桔梗载药上行，黄芩苦寒清热，佐少量黄芩既可制辛热药物太过燥热，又可截断胸痹心痛日久郁而化热之势，全方配伍，寒温并用，甘温并施，寓通于补，共奏调补气血、温阳散寒、通利血脉之功，同时不忘顾护脾胃。张恒超等[22]在西医常规治疗基础上辨证加用当归四逆汤对40例稳定型心绞痛患者进行临床观察，临床治疗总有效率为95%，体现当归四逆汤配伍规律在胸痹心痛病辨治中具有极大临床应用价值。故此药组可作为治疗气血亏虚、寒凝心脉之胸痹心痛病参考方药，临床运用随症加减。

3.3关联规则分析 从关联规则分析结果示，2味药组成的药对中置信度前五有：甘草→茯苓、肉桂→干姜、干姜→附子、肉桂→人参、甘草→人参；支持度前五有：人参→甘草、肉桂→人参、肉桂→吴茱萸、肉桂→干姜、白芍→桔梗。其中人参→甘草为双向关联，人参大补元气，甘草甘温和中，两药合用，具有补益脾胃之气的功效。3味药组成的角药中置信度前三的有：人参，甘草-肉桂；花椒，附子-干姜；甘草，吴茱萸-人参；支持度前三有：甘草，人参-肉桂；甘草，吴茱萸-人参；陈皮，生姜-当归。其中，人参，甘草-肉桂的置信度与支持度最高，从中可以看出，药对、角药的配伍以辛甘味药为主，辛甘化阳，补气之余增加温阳之功，正所谓《内经》中提到：“正气存内，邪不可干”，与聚类药组的配伍有共同之处，体现了《外台秘要》中所记载方剂在胸痹心痛病的治疗中以补益扶正为本、温阳通脉为标的学术思想。

自先秦至明清时期，历代医家对于胸痹心痛的认识不断深入发展，首见于《内经》，东汉张仲景《金匮要略》论其病机为“阳微阴弦”，治法以温阳宣痹为主[23],隋唐时期代表著作如《肘后备急方》《诸病源候论》《千金要方》等均在《金匮要略》的基础上进一步发展，宋代日趋细化，明清进入兴盛[3]。《外台秘要》中收录记载了《伤寒论》《肘后备急方》《诸病源候论》《千金要方》等汉唐医学代表性著作，本文运用数据挖掘方法对《外台秘要》中胸痹心痛方剂进行用药配伍规律分析，得知对于胸痹心痛病因病机的认识方面，《外台秘要》是对《金匮要略》的继承和发展，尊崇“阳微阴弦”病机，认为胸痹心痛为本虚标实之证，“本虚”以气血亏虚、心阳不振、心脉失养为主；“标实”以寒凝、痰浊、气滞、热邪导致心脉痹阻为主；在治疗方面，强调标本兼顾，以辛温散寒温阳、甘温补益气血为主，临证根据病证变化，施以化痰、理气、清热等法，顾护脾胃的思想贯穿始终。通过频数分析、关联规则分析、聚类分析所得出的高频药物、药对、角药及新组方，对临床治疗胸痹心痛病有一定的参考价值，简述了《外台秘要》与其他古籍治疗胸痹心痛病用药规律之间的联系，佐证了其重要的参考价值。本文研究的不足在于只是对药进行统计分析，缺少“药-证-量”的对应分析，后期可进行药量与证型的相关研究，通过网络药理学及实验研究深入发掘用药规律后的潜在基因效应及药物作用靶点，具体疗效需临床实践验证，以期为临床治疗胸痹心痛病的用药提供更加可靠的依据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。