重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白与甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎患者的疗效

田继男

类风湿关节炎（RA）属于自身免疫性疾病，其以侵蚀性关节炎为特征，患者多伴有不同程度关节晨僵、肿胀、疼痛等症状，严重降低日常活动能力，若不及时治疗，还可造成关节畸形及功能丧失[1-2]。目前，临床对于RA多以早期、规范治疗为原则，以期降低疾病活动度，控制病情进展。甲氨蝶呤是临床抗风湿传统药物，可抑制炎症介质生成，以减少关节组织炎症细胞浸润，从而减轻关节肿胀、疼痛等症状，且该药可作用于T细胞，调节机体免疫功能，阻止其对正常关节组织攻击，以减轻关节组织损害，稳定病情[3]。但单药起效较慢，不利于快速降低疾病活动度。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（rhTNFR:Fc）属于生物制剂，可特异性阻断肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与细胞表面受体的相互作用，以抑制TNF-α活性，阻止关节局部炎症反应扩大，减轻炎症对关节破坏，进而快速控制疾病进展，缓解临床症状[4]。鉴于此，本研究就rhTNFR:Fc联合甲氨蝶呤治疗RA患者的临床效果进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年8月至2020年8月于朝阳市第二医院就诊的86例RA患者作为研究对象，按随机数字表法分为对照组与观察组，各43例。对照组男24例，女19例；年龄25～62岁，平均（41.56±3.89）岁；体重指数20～25 kg/m2，平均（22.69±1.02）kg/m2；病程2～7年，平均（4.69±0.87）年；文化程度：7例大专及以上，20例高中，16例初中及以下。观察组男26例，女17例；年龄26～63岁，平均（41.59±3.91）岁；体重指数20～25 kg/m2，平均（22.72±1.04）kg/m2；病程2～7年，平均（4.72±0.89）年；文化程度：6例大专及以上，21例高中，16例初中及以下。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）符合《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》[5]中相关诊断标准；2）处于RA活动期；3）精神状态正常；4）患者及家属知情同意。排除标准：1）伴其他风湿性疾病；2）肝肾衰竭；3）近3个月内使用过免疫抑制药物；4）对本研究用药过敏。

1.3 治疗方法

对照组口服甲氨蝶呤（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644）治疗，15 mg/次，1次/周。观察组加用注射用rhTNFR:Fc（上海赛金生物医药有限公司，国药准字S20110004）治疗，皮下注射25 mg/次，2次/周。两组持续用药12周。

1.4 观察指标

1）临床相关指标：治疗前和治疗12周后，比较两组晨僵时间、20 m步行时间和关节疼痛数。2）炎症介质：治疗前和治疗12周后，采集两组3 ml空腹静脉血，离心处理后，以全自动分析仪检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）和类风湿因子（RF）水平。3）不良反应：白细胞减少、腹泻、局部瘙痒。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组晨僵时间、20 m步行时间、关节疼痛数比较

观察组治疗后晨僵时间、20 m步行时间短于对照组，关节疼痛数少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者晨僵时间、20 m步行时间、关节疼痛数比较(±s)

表1 两组患者晨僵时间、20 m步行时间、关节疼痛数比较(±s)

晨僵时间(min) 20 m步行时间(min) 关节疼痛数(个)组别 例数治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 43 85.13±6.92 51.69±4.68 28.01±4.33 17.85±2.43 29.87±4.82 14.65±2.03观察组 43 84.25±6.68 44.69±4.57 27.65±4.23 13.68±2.01 30.12±4.86 11.33±1.85 t值 0.600 7.017 0.390 8.671 0.240 7.927 P值 0.550 0.000 0.698 0.000 0.811 0.000

2.2 两组TNF-α、ESR、CRP、RF水平比较

观察组治疗后TNF-α、ESR、CRP、RF低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者TNF-α、ESR、CRP、RF水平比较(±s)

表2 两组患者TNF-α、ESR、CRP、RF水平比较(±s)

TNF-α(ng/L) ESR(mm/h) CRP(mg/L) RF(IU/ml)组别 例数治疗前 治疗后治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗前 治疗后对照组 43 12.71±2.06 6.02±1.05 72.24±7.71 28.58±4.02 28.02±3.62 7.14±1.12 205.34±25.71 61.48±8.45观察组 43 12.58±2.03 4.35±0.52 72.16±7.68 23.52±3.78 27.89±3.56 5.43±1.02 204.15±25.63 50.52±6.98 t值 0.295 9.346 0.048 6.013 0.168 7.402 0.215 6.557 P值 0.769 0.000 0.962 0.000 0.867 0.000 0.830 0.000

2.3 两组不良反应比较

对照组1例白细胞减少、1例局部瘙痒，不良反应发生率为4.65%（2/43）；观察组2例腹泻、1例白细胞减少、1例局部瘙痒，不良反应发生率为9.30%（4/43）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.179，P=0.397）。

3 讨论

RA发病较为复杂，自身免疫是引起病变的主要原因，当机体受感染、吸烟等多种因素影响时，可导致机体免疫系统异常，将自身正常关节组织当做威胁，并攻击关节组织，导致滑膜、软骨、韧带等组织出现炎症反应，加重关节损害[6-7]。甲氨蝶呤属于细胞毒免疫抑制剂，是本病治疗的基础药物，可通过竞争性集合二氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸转化为四氢叶酸，以阻止胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成，干扰RNA、DNA和蛋白质合成，从而起到抑制细胞增殖，尤其对RA的滑膜细胞效果明显，利于降低RA活动度[8]。甲氨蝶呤还可抑制甲酰基转移酶，减少炎症介质生成，以减轻机体炎症反应，保护关节组织。但甲氨蝶呤长期使用易出现不良反应，使得其临床应用具有一定局限性。

TNF-α、ESR、CRP、RF是监测RA患者炎症状况的重要指标，TNF-α是关节病变的重要炎症介质，可刺激氧自由基、组胺、溶酶体膜等物质释放，加快软骨基质破坏，并可活化T细胞和B细胞，加重机体免疫损伤；ESR是指红细胞沉降速度，常用于判断炎症疾病，当炎症发生时，红细胞下降速度增加；CRP属于炎症标志物，当机体发生炎症反应时，其可快速分泌入血，且其水平与炎症程度正相关；RF属于自身免疫性疾病标志物，当RA处于活动期时，其水平迅速升高，提示病情加重。本研究结果显示，观察组治疗后晨僵时间、20 m步行时间短于对照组，关节疼痛数少于对照组，TNF-α、ESR、CRP、RF低于对照组，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明rhTNFR:Fc联合甲氨蝶呤治疗RA效果显著，可抑制关节组织炎症反应，减轻关节软骨等损害，减少关节疼痛数，缩短晨僵时间，且不良反应少。rhTNFR:Fc属于RA靶向治疗药物，其属于抗TNF-α生物制剂，可竞争性结合血液中TNF-α，阻断与其受体相结合，以降低TNF-α活性，阻断其介导的多种炎症介质释放，从而减轻机体炎症反应，降低破骨细胞活性，遏制骨量丢失，保护关节功能[9-10]。与甲氨蝶呤联用后可协同增效，弥补甲氨蝶呤单药起效慢的不足，以快速控制免疫异常引起的炎症反应，减轻关节组织破坏，降低疾病活动度，消除患者活动受限。

综上所述，rhTNFR:Fc联合甲氨蝶呤可快速降低RA患者体内炎症介质水平，减轻关节组织炎症损伤，以促进临床症状消失，延缓病情进展，且安全性高。