尿白蛋白水平升高预测不合并糖尿病的射血分数降低的心力衰竭患者预后的价值

巫雪飞，宋静，赵亚男，王婷，李巧，罗敏，赵连山，刘小慧

心力衰竭（心衰）是当今最重要的心血管疾病之一[1-2]。心衰患者常伴有肾功能不全，与不良预后相关[3-4]。目前临床常用的肾功能指标血肌酐及估算肾小球滤过率（eGFR）评价早期肾损伤不够敏感。研究显示，蛋白尿，尤其是微量白蛋白尿（MAU）可作为评价早期肾损伤的指标，与心血管疾病危险因素[5]及心功能变化[6]相关，也是心衰不良预后的预测因素[7-11]。评价MAU 的金标准是24 h 尿白蛋白排泄率（UAER），但临床检测不方便。目前主要采用随机尿或晨尿检测尿白蛋白肌酐比值（ACR）或尿白蛋白水平（UAC）来评价MAU，而且后者检测更方便，费用更低。然而，目前关于UAC 用于心衰患者预后评价的研究很少。此外，糖尿病是导致MAU 的重要病因，目前研究均纳入了合并糖尿病的心衰患者，鲜有在非糖尿病的心衰患者中的相关研究报道。本研究入选射血分数降低的心衰（HFrEF）住院患者，排除有糖尿病病史或符合美国糖尿病协会（ADA）/欧洲糖尿病研究协会（EASD）的最新糖尿病诊断标准[12]的患者，旨在评价UAC 升高对于不合并糖尿病的HFrEF 患者的预后评价价值，同时结合eGFR 水平，探索UAC 升高的预测价值是否受肾功能水平影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

入选2013 年1 月至2017 年12 月间于北京水利医院内科住院且存活出院的HFrEF 患者364 例（首次入院时年龄≥18 岁）。入选标准：（1）入院时具有典型心衰症状或体征，NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；（2）超声心动图检查左心室射血分数（LVEF）<40%；（3）入院后次日晨起留取首次中段尿检测UAC；（4）存活出院。排除标准：（1）有糖尿病史或目前应用降糖药物，或入院后次日空腹血糖≥7.0 mmol/L 或糖化血红蛋白≥6.5%[12]；（2）未检测UAC；（3）院内死亡；（4）出院后失访。最终212 例患者纳入分析。

1.2 研究方法

收集患者首次住院期间的基线资料，出院后通过门诊或电话随访至2020 年12 月，以全因死亡为主要研究终点。以UAC ≥30 mg/L 定义为UAC 升高。根据UAC 水平将患者分为UAC 升高组（n=69）和UAC 正常组（n=143），比较两组患者出院后全因死亡率的差异，评价UAC 升高对患者出院后全因死亡的预测价值。此外，采用我国改良简化的MDRD公式计算eGFR[13]，评价UAC 升高的预测价值在eGFR<90 ml/（min·1.73 m2）患者（n=87）和eGFR ≥90 ml/（min·1.73 m2）患者（n=125）中的差异。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0 软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布以均数±标准差表示，不符合正态分布以中位数（P25，P75）表示，计量资料组间差异性比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U 检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间差异性比较采用卡方检验或Fisher 确切概率法。全因死亡影响因素判定采用多因素Cox 回归分析方法。采用Kaplan-Meier 生存曲线法比较不同分组患者生存率差异，组间比较采用log-rank 检验。所有检验均为双侧检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 212 例HFrEF 患者的基线特征

研究对象中UAC 升高（UAC ≥30 mg/L）患者69 例（32.5%），其中，MAU（UAC 30～300 mg/L）患者62 例（29.2%），显性蛋白尿（UAC ≥300 mg/L）患者7 例（3.3%）。

与UAC 正常组比较，UAC 升高组女性比例更高，血白蛋白水平、血钠水平及eGFR 更低（P均<0.05）。两组患者在年龄、体重指数、入院时NYHA 心功能分级、收缩压、心率、左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDd）、N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）水平及出院时口服抗心衰药物比例方面，差异均无统计学意义（P均>0.05），见表1。

表1 212 例射血分数降低的心力衰竭患者的基线特征（）

表1 212 例射血分数降低的心力衰竭患者的基线特征（）

注：UAC：尿白蛋白水平；eGFR：估算肾小球滤过率；NT-proBNP：N 末端B 型利钠肽原；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。1 mmHg=0.133 kPa。*：以中位数（P25，P75）表示

2.2 随访结果

212 例患者出院后中位随访时间为28（10，54）个月，共有66 例全因死亡，全因死亡率为31.1%。UAC 升高组患者的全因死亡率高于UAC 正常组患者（42.0% vs.25.9%，P=0.017）。

Kaplan-Meier 生存分析（图1）结果显示，UAC升高组患者出院后生存率低于UAC 正常组患者（P=0.028）。

图1 Kaplan-Meier 生存曲线分析

2.3 HFrEF 患者出院后全因死亡影响因素分析（表2）

表2 射血分数降低的心力衰竭患者出院后全因死亡的影响因素分析

单因素Cox 回归分析结果显示，与HFrEF 患者出院后全因死亡相关的因素包括入院时NYHA 心功能分级、收缩压、LVEDd、血白蛋白、NT-proBNP、UAC ≥30 mg/L 及出院时口服ACEI 或ARB（P均<0.05）。

多因素Cox 回归分析结果显示，除入院时NYHA 心功能分级、收缩压、LVEDd 及出院时口服ACEI 或ARB 之外，UAC ≥30 mg/L 也是HFrEF患者出院后全因死亡的独立危险因素（HR=2.424，95%CI：1.455～4.039，P=0.001）。

2.4 不同eGFR 患者中，Kaplan-Meier 生存分析和多变量Cox 回归分析

212例患者的平均eGFR为（98.2±25.8）ml/（min·1.73m2），其中eGFR≥90ml/（min·1.73m2）及<90ml/（min·1.73m2）的患者分别为125例和87例，前者全因死亡率低于后者，但差异无统计学意义（26.4% vs.37.9%，P=0.074）。

对于eGFR≥90ml/（min·1.73m2）的患者，Kaplan-Meier生存分析（图2A）结果显示，UAC升高患者（n=33）出院后生存率低于UAC正常患者（n=92）（P=0.032）。多变量Cox回归分析结果显示，在校正其他临床变量后，UAC升高仍是患者出院后全因死亡的独立危险因素（校正HR=2.757，95%CI：1.339～5.675，P=0.006）。对于eGFR<90ml/（min·1.73m2）患者，Kaplan-Meier生存分析（图2B）结果显示，UAC升高患者（n=36）与UAC正常患者（n=51）的生存率差异无统计学意义（P=0.504）。

图2 不同eGFR 患者中UAC 正常患者与UAC 升高患者的Kaplan-Meier 生存曲线分析

3 讨论

本研究的主要发现是在不合并糖尿病的HFrEF住院患者中证实了UAC 升高（≥30 mg/L）是患者出院后全因死亡的独立危险因素，而且这种预测价值可能与肾功能有关。

既往研究显示，作为评价早期肾损伤的指标，MAU 与心衰患者的不良预后独立相关[7-11]。目前临床主要采用ACR 和UAC 来评价MAU。虽然国外研究ACR 应用更多，但UAC 检测费用较ACR 低，影响因素相对较少，临床使用可能更方便。因此，本研究采用UAC 升高来评价MAU。

糖尿病是心衰的重要合并症，是导致MAU 的重要病因，是否合并糖尿病对于MAU 的预后评价价值可能产生影响。既往相关研究包含了合并糖尿病的心衰患者，尽管亚组分析显示，无论是否合并糖尿病，UAC 升高均是心衰患者出院后全因死亡的独立危险因素[11]。但为了更好地排除糖尿病对UAC升高预后评价价值的影响，本研究只入选了非糖尿病患者，不仅排除既往有糖尿病病史的患者，而且排除目前可能新诊断糖尿病（ADA/EASD 2019 诊断标准）的患者。因此，本研究结果进一步证实了UAC 升高对心衰患者预后评价价值不受糖尿病影响，是对既往相关研究的有力补充。

MAU 的产生可能涉及多种机制，大致可以分为肾性和肾外性。UAC 的预后评价价值是否受肾功能影响，目前研究较少。既往研究亚组分析显示，UAC 升高对心衰预后评价价值主要在eGFR ≥60 ml/（min·1.73 m2）的患者中[11]。而我们的亚组分析结果显示，UAC 升高对HFrEF 预后评价价值只在eGFR ≥90 ml/（min·1.73 m2）的患者中存在。这提示在肾功能损伤早期，UAC 升高即与心衰不良预后相关，表明UAC 升高可能比eGFR 降低对心衰预后的评价更敏感。此外，有研究显示[14]，在肾功能损伤早期，UAC 升高（尤其MAU）的机制可能与血管内皮功能障碍有关，而既往研究已经证实，内皮功能障碍与心衰患者不良预后相关[15]。因此，在肾功能损伤早期阶段，可能主要通过血管内皮功能障碍等肾外机制引起UAC 升高，导致心衰不良预后；而在肾功能损伤严重阶段，可能主要通过肾性机制引起UAC 升高，此时，肾功能损伤本身（如eGFR 降低等）对心衰预后的评价价值已经超过了UAC 升高的评价价值，因此，在eGFR<90 ml/（min·1.73 m2）的患者中，UAC 升高不再是心衰预后的独立预测因素。上述研究结果表明，在肾功能损伤早期阶段应重视UAC 升高对心衰预后的评价价值，及时筛查，及时治疗，可能有助于改善心衰患者预后。

本研究的不足之处包括：（1）本研究为单中心研究，研究对象可能存在选择偏移；（2）本研究只入选了HFrEF 患者，无法评价不同类型心衰中UAC 升高对预后的评价价值；（3）本研究为回顾性分析，存在无法避免的混杂因素。（4）本研究只检测了入院时UAC，无法评价治疗后UAC 变化对心衰预后的评价价值。因此，需要进一步开展多中心、前瞻性研究，深入评价UAC 升高的临床意义。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突