不同中成药联合雷珠单抗治疗wAMD 临床疗效的网状Meta 分析

陈文黎，张丽霞，2，魏宇娇，倘孟莹，陈爽

湿性年龄相关性黄斑变性（wet age-related macular degeneration，wAMD）又称湿性老年性黄斑变性，好发于60 岁以上的老人，是黄斑部位的一种衰老性改变[1-2]。随着深度老龄化发展，我国wAMD 的发病率呈快速上升的趋势[3-4]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前已知的最主要的致病因子[5]。因此，临床上常用的治疗措施是抗VEGF 药物玻璃体腔内注射[6]。作为侵入式治疗，抗VEGF 疗法仍旧不可避免出现高眼压、结膜充血、活动性渗出性病变等副作用，对患者整体生存质量产生影响[7]。

近年来，中西医结合治疗wAMD 的方案在临床中被越来越广泛的运用，尤其是一些中成药的使用，取得了良好的临床效果[8]。然而，基于文献检索尚未有不同中成药之间疗效对比的网状Meta 分析。作为一种方法学上的延伸，网状Meta 分析可以对不同干预措施进行间接比较，进而依据概率得出最佳循证学依据。因此，本研究将采用网状Meta 分析的方法，比较不同中成药对于治疗wAMD 的结局指标，并进行科学评估，以期为临床决策提供更多的参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准

纳入标准：国内外公开发表的随机对照（randomized controlled trial，RCT）研究，中、英文语种不限。研究对象为明确诊断为wAMD 的患者。具体干预措施为对照组采用雷珠单抗进行玻璃体腔内单一注射，疗程至少为3 个月，单次具体剂量不限；治疗组在对照组的基础上联合中成药口服治疗，所服用的中成药有明确产品批号（包括有确切疗效和固定剂型的院内制剂）。依据中国老年性黄斑变性临床指南意见[9]，主要结局指标是最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA），其余指标包括黄斑中心凹视网膜厚度（central retinal thickness，CRT）、血清VEGF、视网膜渗漏面积、脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）、视网膜出血面积等。

排除标准：自拟方而非中成药、数据不完整或有明显的错误、重复发表的文献、疗程不足3 个月、动物实验、综述类等。

1.2 检索策略

计算机检索CNKI、万方、维普、CBM、PubMed、Cochrane Library、web of science 七大数据库，检索时间为建库至2020 年10 月。中文数据库的检索词包括“中成药”“中西医”“片”“丸”“散”“颗粒”“雷珠单抗”“黄斑变性”等，英文数据库相关检索词包括“Chinese patent medicine”“Traditional Chinese Medicine”“pills”“capsule”“tablets”“ranibizumab”“Lucentis”“wet age-related macular degeneration”“neovascular age-related macular degeneration”“age-related macular degeneration”“wAMD”“AMD”等。

1.3 文献筛选和数据提取

由2 位研究者按照既定的检索策略进行初次文献筛选，对文章进行大致判断，下载符合纳入标准的文献全文，随后进行交叉核对，纳入最终所需研究文献。制定统一的基本信息提取内容，如果双方遇有分歧，则请第3 位研究者协商解决，最后将结果制成Excel 表格进行汇总。

1.4 偏倚风险评估

由2 位研究者对所纳入的文献进行方法学质量评价，如果双方产生分歧则由第3 位研究者参与协商解决。基于Cochrane 协作网提供的RevMan 5.4 软件进行评价。

1.5 统计学分析

二分类变量采用比值比（odds ratio，OR），连续性变量采用均数差（mean difference，MD）或标准化均数差（standardized mean difference，SMD），均以95%可信区间（confidence interval，CI）来表示。异致性检验可以通过I2与P 值定量判断，对于明显有统计学异质性的研究内容，则进一步进行亚组分析，明确异质性的来源。

采用Stata 16.0 进行频率学网状Meta 分析。使用network、mvmeta 程序包命令进行数据的处理、网络证据图绘制及累积排名曲线下的面积（surface under cumulative ranking area，SUCRA）排序，并计算SUCRA 面积。

2 结果

2.1 文献检索与筛选结果

初筛共获得37 篇相关文献（35 篇中文和2 篇英文），去重并阅读全文剔除不符合要求的文献，最终共纳入8 篇研究文献（图1）。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征

共纳入8 项研究[10-17]，总样本量为772 例，其中治疗组387 例，对照组385 例，均为双臂研究且有明确的诊断标准。共纳入4 种不同的中成药，分别是明目消朦片（广东省中医院制药厂，10070001）、复方血栓通胶囊（广东众生药业股份有限公司，Z20030017）、和血明目片（西安碑林药业股份有限公司，Z20025067）及散血明目片（湖南中医药大学第一附属医院药剂科，961124）（表1）。

表1 纳入研究文献的基本特征

2.3 纳入文献质量评估

随机分组方面，其中4篇[10-11，14，16]仅提及随机字样，未明确提供随机方法，1 篇[12]采用简单随机分组，2 篇[13，15]采用随机数字表法。1篇[16]提及了盲法，3 篇[12，15-16]在治疗过程或疗程结束后进行了相关随访。由于纳入文献的质量相对较低，因此对是否有其他偏倚不清楚，具体风险评估由图所示（图2）。

图2 纳入研究的风险偏倚评估各部分所占比例

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 BCVA 有7 篇文章[10-15，17]提到了BCVA，其中3 篇[11-12，14]采用的是LogMAR 视力结果进行记录，3篇[10，13，17]采用的是国际标准视力表进行观测，1 篇[15]是ETDRS 视力表检测。由于仅有1 项研究[15]采用ETDRS 视力表进行检测，故对其结果进行单独分析，得出[MD=7.10，95%CI（1.55，12.65）]且P=0.01 有统计学意义；LogMAR 视力结果和ETDRS 视力表检测Meta 分析结果如图所示（图3、4）。综上所知，虽然不同的作者采用的检测视力方法不一样，但是与单纯使用雷珠单抗组的患者进行比较，发现差异均有统计学意义。

图3 LogMAR 视力表检测结果的Meta 分析

2.4.2 CRT（1）证据网络：8 项研究[10-17]均测定了不同干预措施下的CRT，形成4 个直接比较，未见闭合环（图5）。（2）传统Meta 分析显示：与单纯使用雷珠单抗玻璃体腔内注射相比，联合组降低CRT，改善水肿状有更好的临床效果，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。（3）网状Meta 分析显示：对纳入的8 项研究进行网状Meta 分析，共产生10 个两两比较。由证据网络图可知，8 个研究结果之间呈放射状，未形成闭环，故无需进行环不一致性检测。结合MD 及95%CI 可知，不同联合用药措施结果不存在统计学意义。在减少CRT、降低水肿方面，雷珠单抗联合和血明目片[MD=-23.60，95%CI（-35.60，-11.60）]、联合复方血栓通胶囊[MD=-23.89，95%CI（-45.71，-2.07）]、联合明目消朦片[MD=-16.11，95%CI（-30.24，-1.98）]、联合散血明目片[MD=-17.43，95%CI（-39.97，5.11）]，均比单纯使用雷珠单抗疗效更佳（表3）。（4）网状Meta 分析结果排序：对不同联合干预措施进行SUCRA 概率排序分析可知，联合和血明目片的方案成为最佳干预措施的可能性最大（图6）。

表2 黄斑中心凹厚度的传统Meta 分析

表3 黄斑中心凹厚度的网状Meta 分析[MD（95%CI）]

图4 国际标准视力检测结果的Meta 分析

图5 黄斑中心凹厚度的证据网络图

图6 黄斑中心凹厚度SUCRA 概率曲线排序。6A 联合和血明目片；6B 联合复方血栓通胶囊；6C 联合散血明目片；6D 联合明目消朦片；6E 单纯雷珠单抗

2.4.3 视网膜眼底情况传统Meta 分析（1）脉络膜新生血管相关指标结果分析：共有2 篇研究文献[11-12]对治疗前后CNV 面积结局指标进行了统计，传统Meta 分析结果提示所纳入研究结果无统计学意义（图7）。（2）视网膜渗漏面积相关指标结果分析：共有2 篇研究文献[14-15]对治疗前后视网膜渗漏面积结局指标，传统Meta 分析结果提示所纳入研究结果无统计学意义（图8）。（3）视网膜出血情况相关指标结果分析：共有2 篇文章[14-15]报道了视网膜出血的改善情况，其中1 篇[14]在提取数据时发现存在明显错误，故不予纳入考虑。对另1 篇研究[15]分析得[MD=-0.17，95%CI（-0.29，-0.05）]且P=0.004，与单纯使用雷珠单抗组比较有统计学意义。

图7 CNV 面积的Meta 分析

图8 视网膜渗漏面积的Meta 分析

2.4.4 血清VEGF 水平（1）证据网络：共有3 项[10-12]研究报告了治疗前后患者血清VEGF 表达情况的变化（图9）。（2）传统Meta 分析显示：与单纯雷珠单抗玻璃体腔内注射相比，联合治疗有显著的统计学意义，提示联合用药有更好的临床效果（表4）。（3）网状Meta 分析显示：对纳入的3 项研究进行网状Meta 分析，共产生3 个两两比较，未形成闭环，故无需进行环不一致性检测。结合MD 及95%CI可知，不同联合用药措施结果不存在统计学意义。在降低血清VEGF 含量方面，雷珠单抗联合复方血栓通胶囊[MD=-22.46，95%CI（-29.62，-15.30）]及雷珠单抗联合明目消朦片[MD=-18.38，95%CI（-23.04，-13.72）]比单纯使用雷珠单抗疗效更佳（表5）。（4）网状Meta 分析结果排序：对不同联合干预措施进行SUCRA 概率排序分析可知，联合复方血栓通胶囊的联合方案成为最佳干预措施的可能性最大（图10）。

图9 血清VEGF 的证据网络图

图10 血清VEGF 含量的SUCRA 概率曲线排序。10A 联合复方血栓通胶囊；10B 联合明目消朦片；10C 单纯雷珠单抗

表4 血清VEGF 的传统Meta 分析

表5 血清VEGF 网状Meta 分析[MD（95%CI）]

2.5 安全性报告

共有3 篇文章[10，15-16]进行了安全性相关的报告。分别为轻度的胃肠道反应、高眼液、结膜出血及CRT 的增长情况。极少数患者虽然有轻度胃肠道反应，但是经过休息后可自行消失；wAMD 为难治性疾病，出现病情反复在所难免，在1 项提及复发率的报告中，联合中成药治疗的1 组CRT 增长的眼球数明显少于单纯对照组，且有统计学意义；另外一项提示在治疗过程中会出现高眼压及结膜出血症状，可能与长期药物注射及病情发展有关。总体而言，采用中成药联合干预的不良反应少且患者的耐受度良好。

3 讨论

中医学根据wAMD 的视力下降或视物出现扭曲等临床表现，将其归为“视瞻昏渺”“视直如曲”，严重者甚至出现“暴盲”。目前，中华医学会眼科学分会眼底病学组推崇的临床一线治疗措施是抗VEGF[9]，并建议根据患者病情进行个体化治疗。尤其是现在随着健康用眼需求的不断增加，《黄帝内经》“治未病”思想和中医药的“既病防变”理念的眼科应用越来越广泛[18]。

本研究的局限性：①由于纳入的文献仅涉及4种中成药，最早一篇研究发表于2016 年，且直到2019 年才被逐渐在临床中使用，而中西医结合方法只用于国内临床医生，基于上述原因，只纳入了8 篇文献；②纳入研究的文献质量整体偏低，仅有2 篇研究文献采用随机数字表法进行分配设计，其余6 篇只提及随机字样，未说明随机方法，具体的分配隐藏方案均未说明，故可能存在较大的偏倚风险进而影响整体研究的准确性与可靠性；③理想的网状Meta 分析可形成闭合环，而本次所纳入的文献均为双臂研究，缺乏不同中成药之间的直接对比，减弱了可信度；④纳入研究的结局指标极为分散，且同一结局指标采用了不同的评价手段（如BCVA），无法运用网状Meta 分析进行疗效间接评估。

基于本研究有限的RCT 文献，可以认为在临床实践中联合中成药治疗wAMD 比单纯使用雷珠单抗可以取得更好的疗效与安全性。其中在降低CRT的治疗方案中，可以优先联合和血明目片或复方血栓通胶囊进行综合治疗；在降低血清VEGF 方面，中成药疗效排序依次为联合复方血栓通胶囊＞联合明目消朦片＞单纯使用雷珠单抗；由于纳入文献偏少，不排除其它联合用药方案也有可能获得更好的治疗效果。对其余结局指标进行传统Meta 分析可知，在提高BCVA 方面，不同检测手段均提示联合中成药治疗显著优于单纯雷珠单抗对照组；在减少CNV 及视网膜渗漏面积等方面，合并效应量后发现无统计学意义，经异质性检验，可能与基线水平及结局指标检测方法有关。由于纳入文献不足10 篇，故不宜进行漏斗图绘制，无法获知是否存在偏倚。

综上所述，对临床医务人员而言，联合治疗与单纯西医治疗相比，有更佳的临床疗效，可显著降低CRT、缓解视网膜微循环障碍、提高患者视力水平。对今后研究而言，建议严格按照CONSORT 声明标准[19]和SPIRIT 声明[20]进行顶层设计，针对不同的给药方式（口服或玻璃体腔注射），开展前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究，坚持长期随访以明确远期治疗效果；同时，进行中药复方的药理学研究，明确不同成分在治疗wAMD 时的有效性及活性差异，为临床决策提供更高质量的循证医学证据和病理毒理学研究支持。