对药品生产过程偏差管理的探讨

计林菁

摘要：药品质量关乎民生，对药品生产过程进行严格质控十分必要。而偏差管理作为方便质量回顾和趋势分析的有效工具，切实符合以预防为主，持续改进的质量管理原则，为药品生产质量持续改进指明方向。故此文章以下就药物生产偏差管理必要性为切入点，结合偏差范围及分类，详细阐述偏差管理措施，以期有效提升产品质量，保障人民用药安全。

关键词：药品生产;偏差管理

质量保障体系的核心为：质量是生产出来的，而不是检验出来的。故此对药品生产过程的监控十分必要。目前我国实施的GMP更多侧重制药企业的硬件设施，软件要求对比其他发达国家起步较晚，这对于我国药品出口进入国际市场带来较大影响。而在药品生产过程中，均会出现一些偏差，如果对偏差要求较为松懈，便会使得实际生产过程越加偏离既定标准，甚至出现如齐二药或刺五加药品事件。而偏差管理作为质量管理体系中的重要环节，是制药企业提升质量管理水平的主要措施。故此在药品生产过程中，严格执行偏差管理，可直接提升制药企业总体质量监管情况，提升药品安全性能。

一.药物生产偏差管理重要性

早在2010年修订版的《药品生产质量管理规范》中便已经增加了“偏差处理”的相关内容，并将既往的检验质量管理更改为全面质量管理，该次的修订优化可视为医药行业的一大进步[1]。偏差管理立足于质量控制前提下，增加信息反馈制度，将过去对检验结果的处理更新为对检验结果趋势的处理，深入贯彻预防机制，发现不良趋势及时采用针对性策略予以纠正，而不是等到错误已经发生时才能进行补救措施，从根本上避免了一系列问题的发生。而偏差管理针对药品生产质量管理时，充分落实“防微杜渐、持续改进”的质量监督方针[2]。另外任何药品在生产过程中，设备的老化、产品原料的差异、操作不当等因素影响下，均会出现各种偏差值。当偏差出现后，如果能针对其进行科学有效的调整，总结其中原因并进行管理和控制，就可以保障产品生产过程始终处于标准状态，显著降低质量问题发生率。

二.偏差产生范围及分类

（一）偏差产生范围

严格、明确、清晰的药品生产工艺、物料平衡限度、操作規范以及检验方法等是发现偏差存在的基础前提。另因药品生产技术和标准较高，又是人力、机器、物料、工法等主要步骤集成的复杂过程，当这些因素中某一个环节出现偏差，都会影响药品最终质量。以下就对生产过程中偏差出现的几个方面进行列举：（1）药品原料平衡超出收率既定的标准范围;（2）生产时间控制超出工艺规定范围;（3）生产工艺条件发生变化;（4）生产环境发生改变，如压差、温度、湿度不符合标准等;（5）生产设备作业异常，降低成产质量;（6）产品含量过高或过低;（7）生产记录填写错误、修改错误或者记录不完整等;（8）计算机系统故障等。

（二）偏差分类

按照产品质量影响，可将偏差归纳为重要偏差、一般偏差和微小偏差，主要秉持的原则为偏差性质、对质量、安全性的潜在影响以及对注册、客户要求等的偏离情况进行综合分类[3]。重要偏差：偏差性质，严重违反GMP要求;质量影响，或将导致同批次产品不合格或多批次产品均不合格;安全性影响，对人体可造成较大伤害;偏离注册范围和客户要求。一般偏差：偏差性质，对GMP要求存在一定影响;质量影响，可导致同一批次生产药品存在部分不合格产品;安全性影响，对人体健康可能造成一定伤害;没有偏离注册要求和客户要求。微小偏差：偏差性质，几乎不影响GMP要求;质量影响，对产品质量无明显影响;安全性影响，不存在安全风险;没有偏离注册要求和客户要求。

三.强化偏差管理的措施

（一）偏差处理程序

（1）在日常生产中，工作人员当发现任何生产偏差时，无关大小，都应立即向相关部门进行报告，并在生成记录中详细记录并签名。根据偏差可产生的影响采取必要措施，防止偏差波及范围持续扩大，给更多药品生产带来影响，并立即发起偏差调查，查明其中原因。（2）相关部门的主管人员应该在发生偏差情况的24h内及时填写偏差处理单，并递交给质量部门，质量部门在接受单据后，确定偏差名称，并进行编号、等级以及分类[4]。（3）无论偏差等级大小，均应该对其质量影响进行评估，根据上述分类内容，进入预防流程，经批准后，偏差主管跟踪纠正偏差情况，并针对处理步骤和结果进行上报。

（二）偏差调查和评估

质量部门的偏差管理人员应组织人员进行偏差调查和评估，根据实际情况制联系不同部门工作人员展开生产步骤上的详细介入，必要时可以邀请注册以及工程等专业人员加入其中。评估的主要内容为出现偏差的根本原因、对药品的质量影响以及进一步纠正整改和预防措施等。

（1）偏差的影响评估

①影响产品质量，需要评估对同批次药品的影响以及其他售出产品的影响;

②影响质量体系，至少包括验证状态、注册文件以及客户需求。

（2）收集相关数据

①联系提出偏差的工作人员，详细了解偏差产生的主要过程及细节等，详细记录并留存交流记录，管理人员签字;②审阅相关批次生产记录;③对比曾经是否发生过类似偏差事件;④对可能受到影响的本次以及前、后批次产品进行必要检查;⑤进行稳定性能等必要试验。

（3）调查评估方法

评估方法有头脑风暴、鱼刺图（因果分析图）以及5Why（5次为什么）等质量管理工具，以及失败模式、危害可操作性分析工具[5]。

（三）预防措施

（1）涉及产品处理：降级、返工、销毁等;

（2）其他纠正措施：售卖药品紧急召回，通知相关客户等。

（四）偏差记录归档

质量管理部门根据偏差情况构建偏差台账、管理档案、处理单、评估报告、纠正表格等。并对涉及偏差的产品名录进行原版留档和复制，保存时限应遵循企业文件管理规定[6]。

四.结束语

在药品生产过程中，出现偏差在所难免，而通过管理和控制将偏差值控制在GMP要求之内，便可保障药品生产质量。但是这需要制药企业高度重视偏差管理，在实际生产过程中认真履行偏差管理制度，执行偏差管理流程，才能不断降低偏差发生率，减少药品质量问题。当发生偏差时应及时上报并启动纠正预防程度，对可能影响到的药品进行深入调查，采取正确的解决办法，实现药品质量安全可控性。

参考文献：

[1]郭锋，甄全伟，戴海潮.偏差管理在制药企业中的实施[J].上海医药，2021，42（13）：51-54.

[2]谢伟.药品GMP质量管理体系中变更控制、偏差管理、质量风险管理分析[J].化工设计通讯，2020，46（1）：217-218.

[3]汪达，张宝月，龙华燕.药品生产偏差管理探讨[J].化工与医药工程，2019，40（4）：61-64.

[4]曹琳琳，武志昂.2016—2019年被收回GMP证书的药品生产企业存在的缺陷分析及改进建议[J].中国现代应用药学，2021，38（9）：1107-1113.

[5]裴雪芳，林建苹，楼琛莎.制药企业偏差调查管理SOP的建立与应用[J].全科口腔医学电子杂志，2019，6（15）：8-9.

[6] Kutty D K ，  Hallur N ，  Siddiqa A ， et al. Management of Sub-Condylar and Angle of Mandible Fracture by a Trans-Buccal Trocar Along With an Intra-Oral Approach[J]. Indian Journal of Otolaryngology and Head & Neck Surgery， 2020， 72（4）：538-544.

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