国内近十年文献报道的药物过敏反应病例分析

王瑛琦，汤春艳，汪小海，葛卫红

(南京大学医学院附属鼓楼医院1.麻醉科；2.药学部，南京 210008)

过敏反应是一种在接触变应原后迅速起病、累及单个系统或全身的反应，临床症状以皮肤、呼吸以及循环系统为主，严重者可危及生命[1]。药物是导致成年人发生过敏反应死亡的最常见病因[1-2]。药物所致过敏反应受环境和基因共同影响[3]。笔者在本研究统计分析2010年1月1日～2021年10月31日我国文献报道的药物所致过敏反应病例，分析患者临床特征，并建立多因素回归模型分析发生药物过敏反应死亡危险因素，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

全面检索我国2010年1月1日至2021年10月31日发表的药物过敏反应病例报道，以“药物不良反应”“过敏反应”“个案报道”“过敏性休克”等为检索词，检索中国知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库。采用解剖学治疗学及化学分类系统(anatomical therapeutic chemical，ATC)对涉及药物进行分类。

1.1文献纳入与排除标准 纳入标准：(1)国内公开发表的药物过敏反应病例报道，过敏反应诊断依据世界过敏组织2020年发表的过敏反应指南，临床表现满足以下任意一条即可诊断为发生过敏反应。①急性起病(几分钟到几小时)，同时累及皮肤和(或)黏膜组织，并至少合并以下一种症状：a.呼吸系统受损(如呼吸困难、支气管痉挛、低氧血症等)；b.血压降低或器官终末期功能障碍相关症状；c.接触过敏原后出现严重胃肠道症状(如严重腹痛、反复呕吐等)；②接触疑似过敏原后无典型皮肤症状，但出现急性低血压、支气管痉挛或喉部症状[1]；(2)患者性别、年龄、原发疾病、既往过敏史、给药名称、给药途径等内容较详尽的病例报道。排除标准：重复的病例报道。

1.2文献筛选与资料提取 2名研究者独立对文献进行筛选和数据提取，核对结果，存在的异议与第三方讨论决定。提取最终纳入病例报道的基本信息，包括患者性别、年龄、原发疾病、既往有无过敏史、给药名称、给药途径、过敏反应发生的时间以及死亡诊断等，分类整理。

1.3病例报道的质量评价 由2名研究者依据2016版国际病例报告指南(case report guidelines，CARE指南)对纳入的病例进行质量评价，按照CARE信息清单条目标准将病例判定为“报告充分”及“报告不充分”，保留“报告充分”的病例并进行统计分析。

1.4统计学方法 采用IBM SPSS23.0版统计软件进行分析，计数资料以频数表示，组间比较采用χ2检验。将单因素分析中P<0.10的自变量作为协变量，纳入模型进行二元Logistic回归分析，逐步先后筛选危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1患者性别与年龄分布 最终纳入文献393篇，其中符合纳入标准病例433例，男225例(占52.0%)，女208例(占48.0%)；未成年患者42例(占9.7%)，成年患者391例(占90.3%)，具体年龄分布情况见表1。

表1 纳入病例性别与年龄分布

2.2患者既往过敏史与基础疾病 433例患者中，过敏史阳性者102例(占23.6%)，无过敏史者260例(占60.0%)，过敏史不详者71例(占16.4%)。其中42例对抗菌药物过敏，6例对中成药及中药注射剂过敏，对非阿片类镇痛药和紫杉醇过敏各2例，对黄嘌呤类、抗抑郁药、脂肪乳剂、抗癫痫药物、局部麻醉药、粉尘、氨基酸过敏者各1例；22例患者有≥2种药物过敏史，有7例对食物过敏，14例患者明确有过敏史但具体致敏物质不详。因部分患者合并多种基础疾病，因此统计原发疾病以因呼吸系统疾病用药最多，共133例(30.7%)；其次，围术期用药64例(14.8%)，因消化系统疾病用药62例(14.3%)。

2.3用药情况 433例患者中，56例为首次接触药物即发生严重过敏反应(占12.9%)，140例既往使用过相同药物(占32.3%)，237例未报道既往有无相同药物接触史(占54.7%)。静脉滴注是主要给药途径，为338例(占78.1%)，95例经其他途径给药(占21.9%)，其中口服用药56例，皮下注射和肌内注射各13例，动脉注射5例，神经阻滞3例，腹腔注入2例，雾化吸入、表面麻醉、直肠给药各1例。本次统计的433例发生过敏反应的药物中，抗菌药物占比最高，其次为中成药及中药注射剂、血液系统用药和放射造影剂(表2)。

表2 诱发过敏反应的药物

2.4患者一般资料比较 将患者预后结果分为死亡和存活，分析显示，过敏史、过敏反应出现时间等因素组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，年龄、性别、用药途径等因素比较，差异无统计学意义(表3)。

表3 患者临床资料单因素分析

2.5影响药物过敏反应死亡的多因素Logistic分析 以有无过敏反应死亡发生作为因变量，将单因素分析中P<0.10的自变量导入模型进行二元Logistic回归分析，患者年龄、性别以及原患疾病等个体因素因单因素分析结果P>0.10而未带入回归方程，结果：① 相对于明确报道过敏史的患者，过敏史不详患者发生药物过敏反应死亡的风险显著增加[OR=5.179，95%CI(2.585～10.376)，P<0.001]；②使用抗菌药物[OR=2.173，95%CI(1.079～4.377)，P=0.030]和放射造影剂[OR=7.014，95%CI(2.619～18.784)，P<0.001]是药物过敏性死亡危险因素(表4)。

表4 影响药物过敏反应死亡的风险因素的多因素Logistic分析

2.6用药地点与死亡地点 用药地点：三级医院263例，二级医院61例，一级医院8例，基层医疗机构20例，其中镇卫生院9例，社区服务中心5例，诊所5例，村卫生室1例；专业公共卫生机构7例，其中县计划生育服务站3例，专科医院2例，县预防接种门诊1例，区传染病防治所1例；家中用药25例，部队医院12例，疗养院8例，校医院6例，干部休养所4例，私立医院1例，用药地点不详18例。死亡患者86例，死亡地点：三级医院44例，二级医院14例，一级医院1例，家中2例，基层医疗机构4例，其中镇卫生院2例，诊所1例，社区服务中心1例；校医院1例，120转运途中3例，死亡地点不详17例。

2.7预后情况 433例药物过敏反应病例中，86例死亡(占比19.9%)，347例预后良好(占比80.1%)。对死亡患者统计后发现，5例患者用药后30 min内死亡(占5.8%)，53例用药后>30 min～24 h时间死亡(占61.6%)，16例用药24 h后死亡(占18.6%)，12例患者死亡时间不详(占14.0%)；过敏性休克是主要死因(占70.9%)，其次是呼吸循环衰竭(占18.6%)。具体死亡原因见表5。仅有6例进行尸体解剖及组织病理学检查，可见心肌间质淤血，肺泡壁高度充血，肺泡腔有大量液体、红细胞及心衰细胞，多脏器淤血，多器官组织内可见嗜酸粒细胞浸润，会厌、喉头高度水肿致气道狭窄，气管黏膜充血明显。药物过敏反应还可加重患者原发疾病致死亡。1例病例尸检结果显示药物过敏反应致多脏器高度淤血水肿，脑水肿致颅内压升高，使左小脑半球腹侧面近脑干处畸胎瘤挤压脑干，发生急性呼吸、循环功能衰竭死亡。

表5 药物过敏反应死亡原因

3 讨论

笔者对国内近10年文献报道的433例药物过敏反应病例进行统计分析，结果显示，药物过敏反应可发生在各年龄段。既往有研究发现，>60岁患者药物过敏反应死亡比例较高，老年患者常合并多种基础疾病，对药物过敏反应及其相关并发症的耐受能力受损，导致致命性药物过敏反应发生率增加[4-6]，但本文发现过敏反应死亡发生率在各年龄段之间差异无统计学意义，这反映了近十年来我国加强对于老年患者用药的谨慎和老年患者的用药监测，显著降低了老年患者药物过敏反应死亡率。男性药物过敏反应发生率高于女性，但差异无统计学意义。

分析结果显示，有83.6%患者明确存在过敏史，而16.4%患者过敏史不详，多因素分析结果示，过敏史不详的患者发生过敏反应死亡的风险显著增加，反映了临床医生在用药前对于患者过敏史的询问存在严重欠缺，增加了患者发生过敏反应死亡的风险。这提示临床医生在用药前应详细询问患者过敏史，合理选择用药，对于减少或避免药物过敏反应死亡发生有积极作用。433例药物过敏反应患者主要因呼吸系统疾病而用药(30.7%)，其次是围术期用药(14.8%)，既往有研究发现肌松药和抗菌药物是我国围手术期最常引发过敏反应的药物[7-9]。

抗菌药物是我国近十年来最常引发药物过敏反应的因素，占25.9%，其次为中成药与中药注射剂。进一步分析发现，抗菌药物和放射造影剂是发生过敏反应死亡的高危药物。有研究发现，药物所致过敏反应严重程度高于其他诱发物所致过敏反应，抗菌药物是最常见诱发过敏反应的药物，其次为抗惊厥药物[10]。抗菌药物是致命性过敏反应最常见诱发药物，其中以青霉素和头孢菌素为主[4]，这与本研究结果一致。研究发现，除抗菌药物外，放射造影剂是最常引起患者发生药物过敏反应死亡的因素，可能与诊断成像技术广泛使用有关[11]。使用放射造影剂的患者多合并基础疾病，影响患者生理机能及药物代谢，合并呼吸系统或心血管系统疾病患者因其生理代偿机制受损，难以耐受严重过敏反应及相关并发症如缺氧、低血压等，预后较差[12-13]。既往研究发现，高龄、女性、海产品过敏史、甲状腺功能亢进、哮喘及既往有药物过敏史为造影剂过敏反应的危险因素，其中哮喘病史对发生严重过敏反应有显著影响[14-16]。患者过敏反应常累及多个系统，其中以呼吸系统及循环系统为主，主要表现为血压下降、呼吸困难，甚至出现呼吸心跳骤停。现有研究发现，中枢和外周血管系统功能障碍是影响过敏反应结局的决定性因素，心脏肥大细胞可局部释放多种递质如组胺、血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)、糜蛋白酶、肾素等，减少心肌灌注，发生血流动力学障碍，危及患者生命[12]。

三级医院是发生药物过敏反应的主要用药地点，过敏性休克是目前药物过敏反应主要的死亡原因。卫生行政部门需加强对医务工作者的培训，完善基层医院抢救设备配置，临床医生应加强过敏反应有关知识学习，提高过敏反应救治能力。目前肾上腺素仍是过敏反应救治一线用药，除此之外，还可合并使用二线用药如血管活性药物、β2肾上腺素能激动剂、糖皮质激素以及抗组胺药等，必要时可辅助使用气管插管、心肺复苏等手段，以提高患者生存率，减少医疗事故发生[1]。

本研究对国内最近十年来药物引发的过敏反应病例报告进行了统计分析，并建立多因素回归模型分析了发生过敏反应死亡的危险因素，对于临床用药有较好的指导意义。但本研究同时存在一定的局限性：①本研究所纳入的文献均来自国内期刊，所有的病例均来自国内，可能存在地域和种族偏倚；②本研究纳入的病例仅433例，仍需要进一步的大样本试验研究。