疫苗相关过敏反应的认识与防治策略

骆兵，张紫薇，汪小海，葛卫红，于锋

(1.中国药科大学南京鼓楼医院药学部，南京 210008；2.中国药科大学基础医学与临床药学学院，南京 210009；3.南京大学医学院附属泰康仙林鼓楼医院麻醉科，南京 210008)

疫苗接种是治疗和预防许多疾病的有效方法之一，同时其在控制传染病暴发方面效果显著，是传染病防控的基石。疫苗是一种生物产品，通过诱导机体产生免疫反应，使受种者在随后接触病原体时免受感染或疾病的侵害。疫苗与药物一样，都存在一定不良反应发生率，其中过敏反应(亦称变态反应或超敏反应，以下统称为过敏反应)是最常见的不良反应，据估计，全球疫苗相关过敏反应发生率为1/100万剂～1/10万剂[1]。国内统计数据显示，我国疫苗相关过敏反应发生率2.71/10万剂，其中最常见的不良反应是过敏性皮疹，严重异常反应发生率极低[2]。近年来，我国疫苗在蓬勃发展的同时其接种不良反应发生率总体呈增长趋势，与全球监测情况一致[3]。尽管疫苗所致严重过敏反应罕见，但疫苗相关严重过敏反应案例报道引起公众对疫苗接种安全性的担忧，从而导致疫苗接受率下降[4]。一般认为，疫苗相关过敏反应与疫苗活性成分及其制剂附加成分有关，为提高对疫苗相关过敏反应的认识，笔者在本文对疫苗相关过敏反应的机制、致敏原因以及预防管理措施等进行综述。

1 疫苗相关过敏反应机制及分型

疫苗相关过敏反应的发病机制包括IgE介导的Ⅰ型过敏反应和非IgE介导的过敏反应[IgG介导的Ⅱ型过敏反应、免疫复合物和(或)补体介导的Ⅲ型过敏反应、细胞介导的Ⅳ型过敏反应]，以及类过敏反应[5]。

1.1IgE介导的Ⅰ型过敏反应 由IgE介导的速发型过敏反应是疫苗相关过敏反应的最主要机制，属于Ⅰ型过敏反应，在暴露于过敏原的1～6 h内出现相应症状[6]。在IgE介导的过敏反应中，过敏原初次进入并诱发机体产生抗体(IgE)，结合到肥大细胞(结缔组织)和嗜碱粒细胞(血液)表面，使机体处于致敏状态。当相应过敏原再次进入机体，与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面高亲和力受体(high-affinity IgE receptor，FcɛRI)上的特定IgE抗体交联[7]，并触发肥大细胞和(或)嗜碱粒细胞脱颗粒，将组胺、前列腺素、白三烯等递质释放到周围组织，导致以体循环血管扩张、血管通透性增加、周围循环灌注不足为主的全身性速发变态反应的发生，可表现为瘙痒、红斑、皮疹、血管性水肿、胃肠道症状，严重时可危及生命。

引起过敏性休克的疫苗主要包括甲型流感疫苗、百白破疫苗、乙肝疫苗、狂犬疫苗等灭活疫苗，以及乙脑疫苗、麻疹疫苗、甲肝疫苗等减毒活疫苗[8]，一项系统评价结果显示，乙肝疫苗和乙脑减毒活疫苗致过敏性休克死亡率较高[9]。

1.2非IgE介导的过敏反应

1.2.1IgG介导的Ⅱ型过敏反应 Ⅱ型过敏反应又称细胞毒型过敏反应，其主要机制为疫苗中所含抗原可能与自身组织抗原相似，诱导机体产生IgM或IgG抗体后与自身正常组织细胞表达的抗原相结合，通过补体激活、细胞毒性作用等方式造成组织损伤[7]。研究发现，在含有右旋糖酐的麻腮风三联疫苗 (measles-mumps-rubella vaccine，MMR)撤市之前有观察到此类过敏反应[5]。

1.2.2免疫复合物和(或)补体介导的Ⅲ型过敏反应 Ⅲ型过敏反应又称抗原抗体复合物型过敏反应或阿蒂斯反应(Arthus reaction)，主要机制为持续存在的抗原与IgG或IgM抗体形成可溶性抗原-抗体复合物，沉积于毛细血管，导致补体激活和细胞破坏[10]。毒素-抗毒素、乙肝疫苗和百白破疫苗( diphtheria-pertussis-tetanus vaccine，DPT)接种后容易发生此类过敏反应[10]。此外，MACDONALD等[11]报道含B细胞表位抗原和铝剂的呼吸道合胞病毒疫苗可引起小鼠发生Ⅲ型过敏反应。

1.2.3细胞介导的Ⅳ型过敏反应 Ⅳ型过敏反应又称迟发型过敏反应，由T淋巴细胞介导产生的免疫应答，引起单核细胞和巨噬细胞浸润，从而导致细胞变性坏死。通常表现为局部皮肤症状，也可导致全身皮疹和(或)皮肤黏膜肿胀[12]。此类过敏反应常发生于接种后数小时至数天，也可延迟至2～3周，通常为自限性，不影响以后接种[13]。Ⅳ型过敏反应常由疫苗中的佐剂铝引起，含有铝剂的疫苗主要包括DPT疫苗、百白破-乙肝-灭活脊髓灰质炎联合疫苗、甲肝疫苗、乙肝疫苗、肺炎球菌疫苗和乙型流感嗜血杆菌疫苗等[14]。SPRUTE等[15]报道了新型冠状病毒疫苗所致迟发型过敏反应，而狂犬疫苗、流感疫苗和脊髓灰质炎疫苗所致脑脊髓炎等过敏反应也属于此类型[16]。

1.3类过敏反应 类过敏反应是在缺乏免疫球蛋白参与的情况下，由诱发大量肥大细胞和(或)嗜碱粒细胞脱颗粒的制剂或事件所致[5]。其发生机制可能是纳米颗粒、胶体溶液或脂质体激活补体而不形成免疫复合物，补体级联激活后产生过敏毒素C3a和C5a，与肥大细胞、嗜碱粒细胞和单核细胞/巨噬细胞表面的C3a和C5a受体结合，并释放组胺和(或)血小板活化因子[17]。临床通常表现为低血压或高血压、气道阻塞伴呼吸困难等。有研究表明，Pfizer-BioNTech和Moderna新型冠状病毒疫苗均含有赋形剂聚乙二醇2000(PEG-2000)，以PEG-胶束载体的形式存在于疫苗中，是导致类过敏反应发生的潜在原因[18]。

2 疫苗制剂的组成及相关过敏反应

疫苗制剂由疫苗活性成分和非活性成分(附加成分)组成，附加成分包括培养基中的残留蛋白质、抗菌药物、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、佐剂和其他添加剂[5，12，19]，其中与急性疫苗过敏反应有关的疫苗附加成分主要包括鸡蛋蛋白、明胶、牛奶蛋白和潜在的其他添加剂[20]，见表1。

表1 疫苗附加剂中的致敏成分

2.1疫苗活性成分 疫苗活性成分所致过敏反应发生率为每100 000剂次0.5～1次，可见于DPT和吸附无细胞百白破疫苗( diphtheria‐tetanus‐acellular pertussis vaccine，DTaP)[12]。目前研究发现，在接受这些疫苗(如破伤风和白喉类毒素、肺炎球菌或百日咳杆菌抗原)接种的患者中，可出现皮疹、迟发荨麻疹和(或)血管性水肿[13]。

2.2疫苗制剂附加成分与过敏反应

2.2.1培养基中的残留蛋白质 鸡蛋蛋白、酵母蛋白和牛奶蛋白等残留在培养基中的蛋白可引起过敏反应。疫苗中鸡蛋白的含量取决于制造过程，包括从鸡胚胎成纤维细胞制备的疫苗和鸡胚疫苗。其中从鸡胚胎成纤维细胞制备的疫苗有狂犬病疫苗和MMR疫苗，目前认为MMR疫苗可以安全地用于对鸡蛋过敏的儿童，对于存在严重鸡蛋介导IgE反应史的儿童，应在具备急救条件的环境进行接种[12]。鸡胚疫苗(流感和黄热病疫苗)是从鸡蛋中获得的。研究表明，可引起过敏反应的鸡蛋白最低剂量为130 μg，对鸡蛋过敏的儿童，由于流感疫苗中的鸡蛋蛋白含量小于130 μg，不足以刺激过敏反应，因此，对于存在鸡蛋过敏的儿童而言，接种灭活流感疫苗不是禁忌证[21]。

2.2.2抗菌药物 为避免受到细菌污染，疫苗制造过程中常采用添加抗菌药物的方法，其中新霉素、卡那霉素和多粘菌素是比较广泛采用的抗菌药物。MMR、水痘、脊髓灰质炎肌内注射疫苗和联合疫苗(例如五价和六价疫苗)、大多数流感疫苗、狂犬疫苗和一些甲型肝炎疫苗等都含有少量新霉素，对于新霉素接触过敏的患者而言，在疫苗生产过程中添加新霉素不是接种该类疫苗的禁忌证[12]。HUANG等[22]报道患者在接种第一剂残存卡那霉素的狂犬疫苗后出现过敏反应，并且患者抗菌药物皮肤敏感性试验卡那霉素结果为阳性，表明卡那霉素可能是导致不良事件的原因。据报道，多粘菌素B可引起过敏反应[23]，多粘菌素B是一种用于DTaP和其他疫苗的赋形剂，这些疫苗可能引起接种者发生过敏反应[5]。

2.2.3防腐剂 汞衍生物主要作为防腐剂，硫柳汞是一种有机汞化合物，是疫苗中使用最广泛的防腐剂之一，在低浓度下不会产生不良影响，但可导致没有临床意义的延迟反应[12]。虽然硫柳汞是引起接触性皮炎最常见的防腐剂，但被认为与疫苗所致过敏反应无关[5]。总的来说，观察到的与硫柳汞过敏相关的临床症状发生率很低[24]。由于2-苯氧乙醇具有广谱抗菌活性，是一种罕见敏感剂，同时也是耐受性最好的防腐剂之一，因而被广泛作为化妆品和疫苗防腐剂[25]。

2.2.4稳定剂 稳定剂主要包括明胶和乳清蛋白。明胶是一种来源于牛或猪的蛋白质，作为稳定剂添加到活疫苗和灭活疫苗中，可引起过敏反应的有MMR、带状疱疹病毒疫苗、流感疫苗、狂犬疫苗、黄热病疫苗、类风湿疫苗和水痘疫苗等[5]。口服脊髓灰质炎病毒疫苗可能含有乳清蛋白，对牛奶过敏的儿童在使用本品时有发生过敏反应的风险，应在监控条件下接种疫苗[26]。

2.2.5表面活性剂 聚山梨酯80是流感、乙型肝炎、人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)疫苗的常见赋形剂[27]。聚乙二醇(polyethylene glycols，PEG)在结构上与聚山梨酯80相似，PEG也可能与聚山梨酯发生交叉反应[28]。有研究表明，新型冠状病毒疫苗中的PEG2000被认为是最可能导致过敏反应的成分[29]。因此，已知对PEG过敏的个体应暂不接种这些疫苗[30]。

2.2.6佐剂 灭活疫苗、重组疫苗和类毒素疫苗通常与佐剂结合使用，以提高其诱导免疫反应的能力[31]。疫苗中最常用的佐剂是氢氧化铝和磷酸铝。已有研究报道了疫苗铝剂导致迟发型超敏反应的病例[32]，有学者建议对于这些病例通过深部肌内注射途径接种疫苗，以防止肉芽肿形成[12]。JOHNSON-WEAVER等[33]研究发现，与单独使用明矾作为佐剂相比，在佐剂明矾中添加双核苷酸(cytosine phosphorylated guanine，CpG)可降低小鼠过敏严重程度，提示改进疫苗佐剂配方可减少过敏反应发展和严重程度。 AS01、AS03、AS04、CpG ODN和MF59等是美国食品药品管理局(FDA)批准在疫苗中使用的新型佐剂，其中AS01用于带状疱疹疫苗，AS04用于HPV疫苗和乙肝疫苗，MF59用于流感疫苗，旨在改善和调节对抗原的免疫反应[12，34]。

2.2.7其他添加剂 目前，β-丙内酯(β-propiolactone，BPL)和甲醛已被用于疫苗生产过程中灭活病毒。BPL已作为某些狂犬疫苗的灭活剂。

中国医药集团的BBIBP-CorV[35]和北京科兴中维生物技术公司的CoronaVac[36]COVID-19疫苗也正在使用BPL灭活SARS-CoV-2，此两种疫苗均获准在中国使用。由于其存在1：10 000剂量的过敏反应风险，相关研究指出，应由儿童过敏专家评估其在易过敏反应儿童中的实际应用[12]。甲醛广泛用于制造疫苗，有研究指出接种含甲醛的乙肝疫苗后会加重湿疹性皮炎，其机制与甲醛处理的疫苗在抗原上引入的羰基可增强2型T辅助细胞反应有关[5]。

疫苗中乳胶是导致过敏的潜在原因之一，乳胶的潜在暴露与包装有关，其可能存在于注射器柱塞、预填充注射器的尖端和小瓶塞中[20]。天然乳胶过敏在医护人员中较常见，因此可能引起该人群的安全问题。

3 疫苗过敏反应的防治策略

疫苗接种是控制可预防疾病的关键公共卫生措施，疫苗接种相关的过敏性休克发生迅速，常常危及患者生命安全。因此，在疫苗接种之前必须进行禁忌证筛查。目前，国内采取预防接种后现场留观30 min的制度，并要求接种单位配备急救人员和设备条件，如遇可疑情况应及时救治，减少严重后果的出现；而受种者及其家属应掌握基本的疫苗知识，如发现可疑情况则尽早咨询或就医[2]。此外，疾病预防控制中心等部门需多渠道收集过敏性病例报告，不断完善免疫后不良事件的被动监测工作(自发报告)[31]。

3.1预防原则 对药物、食物、昆虫毒液或吸入性过敏原(室内尘螨、花粉、动物皮屑、霉菌)过敏通常不是任何疫苗的禁忌证，包括新型冠状病毒疫苗。只有当专业医生诊断出患者对某种疫苗成分存在过敏反应并经过适当的过敏试验支持时，才禁止接种疫苗[37]。疫苗相关过敏反应的预防需考虑以下两类患者，第一种是先前疫苗接种出现疑似过敏反应的患者，第二种是存在已知过敏症(如鸡蛋过敏)的患者，不同患者需要关注的注意事项有所不同[1]。

3.1.1针对先前疫苗接种出现疑似过敏反应的患者 医疗专业人员需考虑接种者的体征、症状和时间方面是否与IgE介导的过敏反应一致。分别采用临床评估、实验室测试和谨慎接种计划，以便确定患者疫苗接种的必要性。临床评估需要考虑重新接种疫苗的风险、获得疫苗可预防疾病的风险以及发生的疾病严重程度。由于许多疫苗是连续接种的，一些人可能从已经接种的剂量产生保护性反应，而低于推荐剂量可能产生持久的免疫力。若确定应接种额外剂量的疫苗，应对疫苗和疫苗成分进行过敏测试。对有疑似疫苗过敏史的患者接种疫苗，需注意，若皮肤和体外试验均为阴性，特别对疫苗皮内皮肤测试呈阴性，则患者对疫苗或任何疫苗成分产生IgE介导的过敏的可能性比较小。如果疫苗或疫苗成分的皮肤或体外试验呈阳性，应考虑替代疫苗接种方法，当疫苗的益处明显超过其潜在风险时，通常可以使用分级剂量方案安全地接种疫苗，需在有过敏反应急救措施的环境中进行[1]。

3.1.2针对存在已知过敏原(如鸡蛋过敏)的患者 患者的过敏原可能是鸡蛋、牛奶、明胶、乳胶等物质，这些物质同时也是疫苗或疫苗包装内的成分[1]。此类患者应尽量避免接种在生产过程中可能带有特定过敏原的疫苗[31]。

3.2疫苗相关过敏反应的管理

3.2.1轻中度疫苗相关过敏反应的处理 绝大多数疫苗相关过敏反应是轻中度过敏反应，常表现为注射部位发红、肿胀、疼痛、硬结等，一般不伴全身症状，需注意局部清洁和预防感染，无需特殊治疗，此类患者多在1周内自行好转。症状明显的患者可予以冷敷处理，可考虑口服H1抗组胺药物和糖皮质激素治疗。出现支气管痉挛症状的患者，可予以雾化吸入短效β2受体激动剂[38]。

3.2.2严重疫苗相关过敏反应的处理 过敏性休克等严重疫苗相关过敏反应危及生命，我国专家共识指出对严重的疫苗相关过敏反应应立即就地采取紧急救治措施，及时获取急诊医疗支援，并转诊至急危重症医疗中心进一步诊疗。若患者出现大汗、皮肤苍白、皮肤湿冷、小便失禁、晕厥、意识不清等休克、低血压或低灌注征象，应立即将患者置于仰卧位，双腿向上[39]，在无禁忌证的情况下应立即给予肾上腺素肌内注射，同时注意维持气道和呼吸通畅、监护吸氧和静脉输液；可选的二线药物包括糖皮质激素、抗组胺药物和短效β2受体激动剂，可合并使用肾上腺素或治疗休克缓解后的其他过敏症状[38]。若患者出现严重上呼吸道阻塞迹象(如喉部、悬雍垂或舌水肿)，可考虑雾化吸入肾上腺素，但在新型冠状病毒全球大流行期间，雾化过程中可能传播新型冠状病毒，肾上腺素舌下给药可能是一个更好的选择[37]。在系列紧急处置后，应向患者提供可自行注射的肾上腺素笔，特别是在过敏专家尚未参与的情况下，强烈建议患者咨询有关自行注射肾上腺素笔的使用。虽然免疫接种后发生过敏反应很少见，但由于其具有立即发作(通常在几分钟内)和危及生命的特点，因此应配备有经验的免疫接种人员和完善的紧急处置条件，并对提供接种的人员进行当前治疗和患者随访教育[20]。尽管大多数过敏病例无法提前预测，但疫苗由专业卫生保健人员进行管理，可为免疫接种患者提供安全接种条件[31]。

3.2.3随访注意事项 第一次注射肾上腺素后症状完全消退的患者，可在症状完全消退后4～8 h出院。对于需要重复注射肾上腺素的患者，需监测心律失常和过敏反应复发，建议延长观察时间至24 h。出院时，应详细告知患者如何识别和处理过敏反应，包括肾上腺素自用注射器的使用方法和注意事项。除非过敏专家确定该疫苗没有引起过敏反应，否则该类患者不应接种第二剂疫苗[37]。

3.3有关新型冠状病毒疫苗相关过敏反应的处理 新型冠状病毒肺炎是近百年来最具破坏性的流行性疾病之一，由于新型冠状病毒的变异，全球疫情反复，疫情带给人们的影响深远且持续。随着后疫情时代的到来，公众意识和监测水平不断提高，接种新型冠状病毒疫苗仍是全球当务之急。

目前我国正在使用的新型冠状病毒疫苗包括腺病毒载体疫苗、灭活疫苗和重组蛋白疫苗[40]。2021年5月，国家卫生健康委员会疾病预防控制局发布了《新型冠状病毒疫苗接种技术指南 (第一版)》[40]，临床试验和紧急使用阶段及前期重点人群较大规模接种后疑似预防接种异常反应监测数据表明，新型冠状病毒疫苗安全性良好；该指南同时指出，对疫苗成分过敏者，或以前接种同类疫苗时出现过敏反应者，以及既往发生过疫苗严重过敏反应者(如急性过敏反应、血管神经性水肿、呼吸困难等)存在疫苗接种禁忌。

欧洲过敏和临床免疫学学会关于新型冠状病毒疫苗严重过敏反应的立场文件[37]也指出，只有当对疫苗成分过敏或对第一剂疫苗有严重过敏反应时，才禁止接种疫苗。

美国目前授权使用新型冠状病毒疫苗的临时注意事项文件[41]指出，接种前一剂新型冠状病毒疫苗后出现严重过敏反应或任何严重程度的即刻过敏反应，或对新型冠状病毒疫苗成分过敏者存在新型冠状病毒疫苗接种的禁忌，应考虑其他疫苗替代品；在无疫苗接种禁忌证的人群中，对其他疫苗或注射疗法存在任何直接过敏反应者，应进行风险评估，并在专业环境中进行疫苗接种，同时实行接种疫苗后的30 min观察期；对口服药物过敏者，或存在食物、宠物、昆虫、毒液、环境、乳胶等过敏史以及家族过敏史的人群，可进行接种，同时实行接种疫苗后观察30 min；对其他人群则实行接种疫苗后观察15 min。

4 总结与展望

疫苗过敏的机制主要分为IgE介导的过敏反应和非IgE介导的过敏反应，引起疫苗相关过敏反应的可能成分包括疫苗活性成分、培养基中的残留蛋白质、抗菌药物、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、佐剂和其他添加剂等，其中疫苗活性成分很少引起速发型过敏反应，并且许多疫苗其他成分存在量极微，不足以引起对这些成分敏感的大多数患者产生过敏反应，然而IgE水平非常高的患者理论上会对这些少量的成分产生反应，甚至发生严重反应[13]。过敏反应是一种急症，无论是轻中度还是严重的疫苗相关过敏反应，都应积极干预。

世界范围内的疫苗接种工作对于疫苗相关过敏反应的进一步研究具有借鉴意义，不仅要进一步研究疫苗相关过敏反应的发生机制，还要制定策略来识别过敏反应的风险因素以及疫苗的风险分层。目前对疫苗有严重过敏反应的患者的评估非常繁琐，首先应加强对患者风险因素的评估和数据共享，可建立大型共享数据库，详细录入患者的疾病史、疫苗接种史、食物和环境过敏原、基因多态性等相关信息，并开发智能软件和评分系统以快速精准地进行疫苗过敏反应风险因素的筛查与评估。其次，需要优先研究疫苗致敏成分的鉴定，可以通过体外方法(如血浆IgE标志物分析、嗜碱粒细胞激活试验等)或体内皮肤试验来鉴定致敏成分，这有助于更好地表征潜在过敏原并帮助识别过敏原和有风险的个体。同时，增加对疫苗相关过敏反应的了解将有助于进一步改进疫苗制造工艺和安全性，通过识别引起过敏反应的特定疫苗成分，疫苗研究人员可以尝试去除或创造这些成分的替代品[5]，如开发替代明胶的稳定剂用于麻疹和水痘疫苗等[1]。此外，研发体内和体外IgE测试的新流程、设计采用单独疫苗成分的脱敏方案以及对可能存在更大过敏风险的患者进行第2次(加强)注射的递增剂量方案，都是未来可重点关注的研究方向。