成纤维细胞生长因子23 与冠心病的关系研究

冯模强,刘天虎,余朝萍,赵佐芳,龚厚文,蓝亚平,杜 曦,何东泽

成纤维细胞生长因子23(FGF23)属于内分泌纤维细胞生长因子(FGFs)家族中的一员,主要由骨细胞表达和分泌,通过磷酸尿钙和骨化三醇抑制蛋白调节磷酸盐稳态[1]。越来越多的证据表明,FGF23 可能在心血管疾病的发生和发展中起关键作用。在慢性肾脏病(CKD)病人中[2],升高的血清FGF23 水平与内皮功能障碍、心房颤动、心肌肥厚等相关。Richter 等[3]使用人类冠状动脉内皮细胞(HCAEC)进行体外实验,结果显示循环以及局部合成的FGF23 增加可促进内皮功能障碍,并进一步影响CKD 病人心血管疾病的进展。然而,一项研究发现,FGF23 与冠状动脉钙化或狭窄无关[4]。另一项前瞻性研究也未能发现FGF23与冠心病有关[5]。Marthi 等[6]研究显示,FGF23 浓度在心血管疾病(动脉粥样硬化和非动脉粥样硬化)和非心血管疾病病人之间差异无统计学意义(P＞0.05),并且FGF23 与动脉硬化没有表现出相关关系。本研究旨在探讨血清FGF23 水平与冠心病、冠状动脉粥样硬化之间的关系。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入标准:①根据胸痛性质、心电图等表现怀疑冠心病并同意行冠状动脉造影检查的病人;②病人签署知情同意书;③各项临床及实验室指标检查完整,满足本研究统计分析的需要。排除标准:①严重肝病;②胆道疾病;③肾功能不全;④充血性心力衰竭;⑤急性感染;⑥甲状腺疾病;⑦近3 个月内发生过心肌梗死;⑧恶性肿瘤或精神障碍病史;⑨过去6 个月内行冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入治疗;⑩目前采用糖皮质激素治疗。共纳入2018 年5月—2019 年1 月在我院行冠状动脉造影的病人266例,男170 例,女96 例;年龄38～80 岁。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 使用标准化问卷记录所有病人的疾病史、药物使用情况、冠心病家族史、吸烟状况以及人体测量和实验室测量结果。测量体重和身高,计算体质指数(BMI)。清晨安静静息10 min 后,采用水银血压计测定血压。禁食10 h 后抽取清晨空腹静脉血,用于测量糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肌酐(Scr)、C 反应蛋白(CRP),早餐后测定餐后2 h 血糖(2 hPG)。测量估算肾小球滤过率(eGFR)。使用Kainos 试剂盒通过双侧夹心酶联免疫吸附试验法测定血清FGF23 水平。

1.2.2 冠心病诊断 使用标准Judkins 技术进行冠状动脉血管造影。如果存在1 支以上的主要冠状动脉(前降支、回旋支、右冠状动脉)管腔直径狭窄≥50%,则建立冠心病诊断。根据狭窄血管数量,将冠心病病人分为单支病变组与多支病变组,多支血管病变包括双支病变、三支病变和左冠状动脉主干狭窄。

1.3 统计学处理 采用SPSS 16.0 统计软件进行数据分析。符合正态分布的定量资料用均数±标准差(±s)表示,采用t检验或方差分析;不符合正态分布的定量资料使用中位数(四分位数)[M(Q1,Q3)]表示;定性资料用例数、百分比(%)表示,采用χ2检验。采用多因素Logistic 回归分析法分析冠心病的影响因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床资料 本研究共纳入266 例病人,其中182例被诊断为冠心病,在冠心病病人中,69 例单支冠状动脉病变,113 例多支冠状动脉病变。在冠心病病人中,随着病变程度增加,男性患病率、发病年龄、2 hPG、HbA1c、CRP、接受降血糖治疗和接受降脂治疗比例呈上升趋势(P＜0.05),TC、HDL-C、LDL-C 呈下降趋势(P＜0.05)。详见表1。

2.2 不同冠状动脉病变支数病人血清FGF23 水平比较 冠心病病人血清FGF23 水平较非冠心病病人升高[43.7(32.5,50.5)pg/mL 与35.8(29.4,44.7)pg/mL,P＜0.05]。单支冠状动脉病变病人血清FGF23 水平明显高于非冠心病病人[39.4(32.5,48.6)pg/mL 与35.8(29.4,44.7)pg/mL,P＜0.05)];多支冠状动脉病变病人血清FGF23 水平较单支冠状动脉病变病人明显升高[44.5(35.2,50.5)pg/mL 与39.4(32.5,48.6)pg/mL,P＜0.05]。血清FGF23 水平随着冠状动脉病变支数的增加而升高(P＜0.05)。

2.3 冠心病的影响因素分析 冠心病病人和非冠心病病人性别、年龄、2 hPG、HbA1c、CRP、接受降血糖治疗和接受降脂治疗的比例、TC、HDL-C、LDL-C、FGF23差异有统计学意义(P＜0.05)。对这些变量进行多因素Logistic 回归分析,以冠心病作为因变量,性别、年龄、2 hPG、HbA1c、CRP、接受降血糖治疗和接受降脂治疗的比例、TC、HDL-C、LDL-C、FGF23 作为自变量,结果发现,血清FGF23 水平与冠心病独立相关[OR=1.056,95%CI(1.024,1.084),P=0.011]。此外,对冠状动脉病变支数进行多因素Logistic 回归分析,发现FGF 2 3 水平与冠状动脉病变支数相关[OR=1.034,95%CI(1.007,1.062),P=0.013]。

3 讨 论

本研究发现,血清FGF23 水平与冠心病有关,并且随着冠状动脉病变支数增加而升高。一些临床研究将FGF23 作为全因死亡率和心血管事件(包括心肌梗死、脑卒中)的独立预测因子[7-9]。此外,Parker 等[10]对833 例门诊病人进行了一项观察性研究,中位随访时间为6 年,发现基线血清FGF23 水平升高与过早死亡或心脑血管疾病事件(心肌梗死、脑卒中、短暂性脑缺血发作或心力衰竭)发生风险相关,提示血清FGF23 水平升高有助于判断冠心病病人临床预后。另一项由Scialla 等[11]进行的前瞻性队列研究发现,基线时FGF23 上四分位数与CKD 人群中动脉粥样硬化事件风险逐步增加有关。

但是,有一些研究发现FGF23 与冠状动脉钙化或狭窄无关[4]。另一项前瞻性研究也未能发现FGF23与冠心病发生之间存在关系[5]。Marthi 等[6]研究显示在心血管疾病(动脉硬化和非动脉硬化)和非心血管疾病病人之间FGF23 浓度差异无统计学意义,并且FGF23 与动脉硬化没有表现出相关关系。可见,FGF23 与冠心病之间的关系仍不清楚。本研究在冠状动脉造影的基础上明确诊断冠心病及冠状动脉粥样硬化,并发现冠心病病人血清FGF23 水平升高。此外,血清FGF23 水平随着冠状动脉病变支数的增加而升高。

临床研究发现,血清FGF23 水平与肾功能有关[12-15]。在本研究调整eGFR 后,血清FGF23 水平仍然与冠心病独立相关。但FGF23 参与冠心病发展的可能机制尚不清楚。Jimbo 等[16]发现FGF23 增强了CKD 大鼠和对照大鼠的主动脉环中磷酸盐诱导的血管钙化。进一步的血管平滑肌细胞实验表明,FGF23启动细胞外信号相关激酶(ERK)1/2 磷酸化并提高成骨细胞标志物的表达,提示FGF23 通过ERK1/2 信号通路影响成骨细胞分化,从而增强磷酸盐诱导的钙化。此外,有研究发现FGF23 以剂量依赖性方式触发小鼠主动脉环的收缩,这也与ERK1/2 激活有关[16]。检测到暴露于FGF23 中的人血管平滑肌中过氧化氢(H2O2)浓度增加,说明FGF23 对人血管平滑肌细胞有直接和急性损伤作用。Richter 等[3]使用HCAEC 进行体外实验,结果发现FGF23通过激活蛋白激酶B(AKT)/内皮型一氧化氮合酶(eNOS)途径激活细胞内信号诱导一氧化氮(NO)释放;FGF23 通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)/p67phox/p47phox/Rac1 信号传导复合物途径诱导活性氧(ROS)的形成。这些研究发现,FGF23 可能通过多重途径参与冠心病及冠状动脉粥样硬化的发展,但确切的机制需要进行进一步的研究。

本研究存在一些局限性。由于其为横断面设计,未能阐明血清FGF23 水平与冠心病是否存在因果关系。有必要进行进一步的前瞻性研究确认血清FGF23 水平对冠心病发生和发展的预测价值。

综上所述,本研究结果表明血清FGF23 水平与冠心病有关,并且随着冠状动脉病变支数的增加而升高。