肺炎链球菌感染致可逆性胼胝体压部病变综合征1例并文献复习

谢荞琎，刘洪，陈薇，罗华，陶涛

西南医科大学附属医院神经内科，四川泸州646000

可逆性胼胝体压部病变综合征(RESLES)是GARCIA-MONCO等[1]于2011年提出的一个临床影像综合征，是在TADA等[2]提出的“伴胼胝体压部可逆性病变的轻度脑炎/脑病(MERS)”这一概念上，归纳总结各种病因引起的以胼胝体压部可逆性病变为特征的一种影像学表现。RESLES病因包括癫痫发作及抗癫痫药物使用、感染、代谢因素及其他原因等[1]，感染是RESLES的主要病因，且以病毒感染为主[3]，细菌感染极为少见。本研究报道了1例与肺炎链球菌感染相关的RESLES，并进行文献复习，进一步总结细菌感染相关的RESLES的发病机制、临床表现、影像学特征、治疗及预后，从而加深对该疾病的认识。

1 临床资料

1.1 一般情况 患者男，23岁，因“持续性头痛伴恶心呕吐10 h余”入院。病前有感冒受凉病史，主要表现为反复高热(体温最高达39 ℃)、寒战、头痛、呕吐伴意识水平下降，无肢体无力、抽搐、大小便失禁等。既往史：15+年前于当地医院诊断“脑膜炎”。个人史及家族史无特殊。

1.2 体格检查 体温:38.3 ℃，脉搏:86次/分，呼吸:19次/分，血压:110/70 mmHg。心肺腹查体未见明显异常。神经系统查体：嗜睡，高级神经活动检查不配合。双眼无上眼睑下垂，眼球位置居中，双眼球各方向活动到位，无眼震，瞳孔等大形圆，直径约4.0 mm，光敏。双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，舌肌无萎缩，肌束无震颤。四肢肌力V级，肌张力正常，指鼻试验、跟膝胫试验稳准，闭目难立征-，腱反射对称++，颈阻+，克氏征+，病理征-。

1.3 诊疗经过 入院后完善相关检查，血常规：白细胞28.96×109/L，中性粒细胞26.87×109/L，中性粒细胞率92.80%；降钙素原10.57 ng/mL；电解质：钾3.15 mmol/L，钠134.0 mmol/L，氯98.3 mmol/L；心力衰竭标志物:肌红蛋白81.61 μg/L，N-末端脑利钠肽前体1 060.00 ng/L；肝肾功、血脂、凝血功能、新型冠状病毒核酸检测、血培养、自身抗体谱+ANCA、结核菌素试验、γ-干扰素释放试验未见明显异常。心电图、胸部CT、头颅CT、泌尿系统超声未见明显异常。腰椎穿刺结果显示脑脊液无色混浊，压力100 cmH2O；脑脊液常规：白细胞1 733×106/L，多核细胞94%；脑脊液生化：乳酸脱氢酶131.8 U/L，葡萄糖2.56 mmol/L，乳酸9.70 mmol/l，氯119.2 mmol/L，蛋白1.313 g/L；脑脊液涂片查真菌+细菌、抗酸杆菌、隐球菌及脑脊液培养均阴性。脑电图：中度异常(双侧弥漫性theta慢波活动背景，伴delta慢波活动增多)。初步考虑诊断：颅内感染，细菌性脑膜脑炎。予以头孢曲松钠+莫西沙星抗感染、甘油果糖及甘露醇脱水降颅内压、维持内环境稳定等治疗。进一步完善头颅增强MRI，结果显示胼胝体压部异常信号影，DWI呈稍高信号，ADC值降低，T1WI呈稍低信号，T2WI/FLAIR呈略等高信号，增强未见强化。考虑诊断MERS，查阅相关文献提示MERS多为病毒感染导致，经验性予以阿昔洛韦抗病毒治疗。3 d后，脑脊液宏基因二代测序(mGNS)(金域)检查显示肺炎链球菌感染。修正诊断为肺炎链球菌感染导致的RESLES，停用阿昔洛韦、盐酸莫西沙星等药物，继续予以头孢曲松钠抗菌治疗。此时，患者头痛症状完全缓解，停用甘露醇、托拉塞米等药物。多次复查电解质提示低钾低钠血症(钠118～134 mmol/L,钾3.14～3.35 mmol/L)。抗感染治疗10 d后，复查脑脊液结果示脑脊液无色透明，脑脊液压力250 cmH2O；脑脊液常规：白细胞50×106/L，多核细胞6%；脑脊液生化:乳酸脱氢酶18.2 U/L，葡萄糖2.64 mmol/L，乳酸1.97 mmol/L，氯124.7 mmol/L，蛋白质0.677 g/L；脑脊液涂片查真菌+细菌、抗酸杆菌、隐球菌及脑脊液培养均阴性。复查头颅MRI平扫未见异常信号，原胼胝体压部异常信号消失(图1)。复查血常规、降钙素原、电解质正常。患者好转出院。

注：图A、B为2020-09-11头颅MRI，示胼胝体压部异常信号影，DWI高信号；图C、D为2020-09-24复查头颅MRI。

1.3 文献复习及结果 以“Mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion”“Reversible splenial lesion syndrome”“胼胝体压部病变”“可逆性”为关键词，检索词检索PubMed、知网、万方数据库，以2015—2020年为限，加上本病例在内，共搜集20例有确切病原菌感染所致的RESLES病例，剔除资料不全病例及不符合要求病例3例。

17例中，男10例、女7例，年龄2.5～51岁，成年人7例、青少年及儿童10例，中国籍7例、日本籍5例、澳大利亚籍1例、美籍印裔1例、3例患者国籍不详。15例有前驱感染史，16例有发热病史，11例表现为中高热；神经系统症状多表现为精神行为异常(10例)、意识障碍(8例)、癫痫(4例)、头痛(3例)、共济失调(2例)、震颤(2例)、构音障碍(2例)、自主神经功能紊乱(2例)、吐词不清(1例)；神经系统查体颈阻阳性4例，脑膜刺激征阳性1例。15例炎性指标有不同程度上升，10例有低钠血症(钠118～136 mmol/L)。14例完善脑脊液检查，脑脊液压力增高3例，脑脊液检查提示白细胞0～1 773×106/L，蛋白0.12～1.94 g/L，糖1.9～6.27 mmol/L。细菌检出方法：尿培养6例，血培养3例，痰培养2例，粪便培养、脑脊液培养、mNGS、尿抗原检测、血+尿培养各1例；病原菌为大肠杆菌5例，粪肠球菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯杆、伤寒沙门菌各2例，李斯特细菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、军团菌、空肠弯曲菌各1例。7例完善脑电图检查，4例表现为慢波。16例影像学表现为孤立的胼胝体压部可逆性病变，1例累及胼胝体外白质。头颅MRI病变消失时间为7～90 d，12例在1个月内消失。治疗上，94.1%患者予以抗菌治疗，4例予以抗病毒治疗，明确病原菌后，停用了抗病毒药物并针对病原菌调整了抗菌治疗方案。1例予以补钠治疗，2例予以丙种球蛋白和激素治疗。所有患者预后良好，未遗留后遗症。

2 讨论

既往报道的RESLES患者以儿童病例居多[1,2,4]，在本研究纳入的17例病例中年龄、性别无明显差异，这可能与既往报道中有明确细菌病原菌感染相关的RESLES病例较少有关。

RESLES病因复杂多样，包括与癫痫发作及抗癫痫药物使用、感染因素(病毒、细菌、支原体)、代谢因素(低钠血症、高糖血症、低糖血症)、药物滥用(甲硝唑、奥氮平)、自身免疫性疾病(川崎病、系统性红斑狼疮)和其他因素等[5]。MASIELLO等[6]报道感染因素占RESLES的64.2%，然而细菌感染却不到10%。本研究对2015—2020年中英文文献复习，共找到17例有确切细菌病原体感染的RESLES。病原菌包括大肠杆菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、肺炎克雷伯杆菌、伤寒沙门菌、李斯特细菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、军团菌和空肠弯曲菌。以血培养、痰培养、尿培养、粪便培养、脑脊液培养等传统检出方法为主，仅1例使用mGNS法。mGNS是一种新型DNA/RNA测序方法，不受抗生素使用影响，不依赖培养结果，直接从样本中获得病原体核酸序列信息，对细菌、病毒、真菌及特殊病原体均有较好的检出率[7]。推测既往细菌感染相关的RESLES报道较少的原因，除疾病本身情况和抗生素使用情况相关外，可能还受到检验技术的限制。

目前RESLES的发病机制尚不完全清楚，有学者提出了髓鞘内及髓鞘间隙水肿[8]、低钠血症、炎性反应[9-10]、遗传、氧化应激等假说，与细菌感染相关的RESLES发病机制更不明。本研究中，16例(94.1%)患者有发热，10例(58.8%)患者有低钠血症，4例(23.5%)患者表现为癫痫。研究表明，发热[11]、癫痫[1]、低钠血症等引起水电解质紊乱，促使抗利尿激素异常分泌，加重髓鞘内及髓鞘间隙水肿的发生，推测水电解质紊乱、髓鞘内及髓鞘间隙水肿是细菌相关RESLES的发病机制之一。本研究中，16例(94.1%)患者有不同程度炎性指标的上升，推测炎性反应参与了细菌相关RESLES发病机制。SWART等[12]认为IL-6可以通过调节抗利尿激素的非渗透性释放，加重脑水肿。YEOM等[13]报道了1例大肠杆菌感染合并内毒素血症的MERS，KOSAMI等[14]报道了1例甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌合并中毒性休克综合征的MERS，或许提示细菌通过释放内毒素或外毒素触发炎症级联反应参与RESLES的发病机制。有学者在RESLES的患者中观察到尿β2-MG的升高，认为过度免疫反应是RESLES发病机制之一，KASUGA等[15]报道在大肠杆菌感染的1例RESLES患者中同样观察到升高的尿β2-MG，但并未对此进一步探讨，过度免疫反应是否是细菌感染所致RESLES的发病机制还有待进一步研究。本研究中，尽管有来自澳洲、美洲的病例报道，但12例(70.6%)的病例来自亚洲国家，提示在细菌感染相关的RESLES中，遗传易感性这一观点不容忽视。

本研究纳入的17例病例中，15例(88.2%)患者有与前驱感染的相符先兆症状。16例(94.1%)患者有发热，11例(64.7%)为中高热。前驱感染症状包括泌尿、呼吸、血液系统等非中枢神经系统感染症状，提示并非只有中枢神经系统感染才能引起RESLES。神经系统症状多表现为精神行为异常、意识障碍、癫痫等，与既往研究[16]一致，提示细菌感染相关的RESLES神经系统表现并无明显特异性。

头颅MRI是确诊RESLES的主要方法[17]。有学者根据病灶累及位置将RESLES分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型仅累及胼胝体压部，Ⅱ型除累及胼胝体压部外，还累及胼胝体外白质[18]。典型RESLES病灶在T1WI呈稍低或等信号，T2WI/FLAIR呈稍高信号，DWI呈高信号，ADC呈低信号，病灶增强无明显强化。本研究中，16例(94.1%)患者影像学表现为孤立的胼胝体压部可逆性病变，仅1例(5.9%)累及胼胝体外白质，提示细菌感染相关RESLES头颅MRI表现多为Ⅰ型。既往研究认为RESLES病灶多在1个月内消失[16]，而在本研究中，11.8%患者病变消失时间大于1个月，这可能与患者随访积极性、随访医从性有关。

RESLES的治疗与病因有关，本研究16例(94.1%)患者予以抗菌治疗效果良好，提示针对病原菌给予特异性抗菌治疗是与细菌感染相关的RESLES主要治疗方法之一。目前暂没有直接证据表明激素或丙种球蛋白在RESLES治疗中的特殊意义。

综上可见，细菌感染相关的RESLES先兆症状与前驱感染相关，神经系统症状表现为精神行为异常、意识障碍、癫痫等，头颅MRI多表现为孤立的胼胝体压部可逆性病变，病原菌还可以用mGNS法检出，针对病原菌予以抗菌治疗预后良好。