电子烟相关性肺损伤的研究进展

范玥 刘双

电子香烟（electronic-cigarette），又称电子烟（e- cigarette）或蒸汽烟（vape），是一种模仿传统卷烟的电子产品，其原理是通过电子雾化器加热专用的烟液并使其气化，使用者在吸入含有尼古丁的烟雾后达到与吸卷烟相似的效果。由于电子烟无明火且便于携带，并且能通过在烟液中加入添加剂或调味剂产生不同味道，电子烟很快席卷全球，并尤其受年轻烟民的青睐，电子烟使用者的年龄也越加呈现年轻化趋势。电子烟的气溶胶是危害健康的潜在因素，电子烟相关性肺损伤（e-cigarette or vaping product use associated lung injury，EVALI）于2012年首次被报道，其病例数在近年来不断上升。部分电子烟产品使用者出现了各类呼吸系统疾病，严重者更可危及生命，此现象引起国内外公共卫生组织机构的高度重视和大众传播媒体的广泛关注。我国目前是全球最大的电子烟生产国和出口国，截至2019年，我国15岁以上人群使用电子烟的人数约1 000万，电子烟具有庞大的消费群体，年轻人又是电子烟的主要使用人群，因此应对EVALI加以重视。EVALI目前是一种临床诊断，其临床特征不具备特异性，诊断则需要综合患者的电子烟接触史、影像学表现并排除其他可能的疾病。本文结合国内外文献，分别从流行病学、发病机制与危险因素、临床特征与评估、诊断与鉴别诊断、治疗与预后、预防等多方面对EVALI的研究现状进行综述，旨在加深对这一疾病的认识，为临床诊治提供思路。

1 概述

电子烟属于由装有尼古丁浓缩液体的烟弹、带有加热元件的雾化器和电池驱动装置组成的电子尼古丁输送系统（electronic nicotine delivery systems，ENDS），其工作原理是通过电加热元件对含有尼古丁、脂类、香料等化学物质的溶液进行加热，从而产生可供使用者吸入的模拟传统香烟烟雾的气溶胶。电子烟自上市以来在全球范围内迅速流行，其使用率在诸多国家均呈现逐年上升趋势。有部分研究表明，电子烟具备缓解烟瘾及戒断症状、帮助减少烟量甚至戒烟的疗效，电子烟虽然曾被推广为一种尼古丁替代方法，但是其不良反应以及安全性也始终备受争议[1-2]。电子烟相关性肺损伤是在电子烟出现后的一种新型疾病，顾名思义，此类呼吸系统疾病的诱因与患者使用电子烟相关，严重者甚至危及生命。EVALI于2012年首次被报道，自2019年来，美国频频出现因电子烟使用而导致急性肺部损伤的病例[3]。目前国内与电子烟相关的肺损伤病例报道较少，但临床医生仍需加深对该病的认识[4]。本文将结合文献对电子烟相关性肺损伤的研究现状进行综述，以期为临床诊治提供一定的参考价值。

2 流行病学

我国成人的电子烟使用率在2015年至2019年间大幅增加[5]。尽管国家先后颁布多项禁令，我国电子烟企业仍呈现快速增长的趋势。中国疾病预防控制中心发布的2019年中国中学生烟草调查结果显示，2019年在校初中学生听说过电子烟的比例为69.9%，电子烟使用率为2.7%，与2014年相比，分别上升了24.9个和1.5个百分点[6]。2021年5月26日国家卫健委发布的《中国吸烟危害健康报告2020》明确指出，电子烟是不安全的，会对健康产生危害[7]。一项Meta分析研究结果显示，青少年使用电子烟后成为卷烟使用者的风险是从不使用电子烟者的2.21倍，使用电子烟可能更能致人抽上卷烟，这一现象在青少年中尤为明显[8]。近年来，电子烟在美国年轻人中越来越受欢迎，已经逐步成为该群体最常用的烟草产品。2019年美国有超过500万儿童和青少年使用电子烟产品，其高中生使用电子烟的比例从2017年的11.7%上升至2019年的27.5%[9]。美国疾病控制和预防中心2020年2月18日公布的最新数字显示，全美多个州已累计报告与电子烟相关的肺损伤病例超过2 800例[10]。

3 发病机制与危险因素

EVALI的发病机制尚不明确。目前已知的电子烟的液体成分可能含有：尼古丁、四氢大麻酚（tetrahydrocannabinol，THC）、维生素E醋酸酯（vitamin E acetate）、丙二醇、甘油、调味剂以及脂类、重金属颗粒等有害物质。电子烟中的液体经高温加热形成气溶胶被吸入使用者的肺里，可以产生弥漫性肺泡出血、机化性肺炎、外源性类脂性肺炎、急性嗜酸性粒细胞肺炎等病理表现。吸入的电子烟烟雾沉积在患者的远端小气道和肺泡内，造成一系列的气道炎症反应，气体交换功能下降，最终导致肺损伤。尼古丁作为电子烟的主要成分，可以让使用者产生成瘾性和依赖性，同时还会对青少年的大脑发育造成长期不良后果，可能会对青少年的注意力、学习能力、情绪控制等产生影响。实验表明，暴露于电子烟烟雾提取物的细胞比未暴露的细胞更易发生DNA损伤和死亡，暴露在电子烟烟雾的细胞会出现氧化应激，诱导细胞毒性，产生上皮屏障功能障碍，激发了局部炎症反应[11]。

EVALI的关键危险因素是使用电子烟产品。美国多项报告数据显示含有四氢大麻酚的电子烟与EVALI病例有着密切的联系，研究显示，在94%的EVALI患者的支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）标本中检测到THC或其代谢产物，从而推测THC在EVALI疾病爆发中起到了重要的作用[10]。此外，电子烟中的添加成分—维生素E醋酸酯，与EVALI的爆发紧密相关。美国疾病控制和预防中心报道在电子烟产品中可检测到维生素E醋酸酯，与此同时，对51例EVALI患者和99例健康对照者的支气管肺泡灌洗液进行检测，发现48例（94%）患者的BAL标本中鉴定出维生素E醋酸酯，而健康对照组的BAL标本中未鉴定出维生素E醋酸酯[12]。维生素E醋酸酯在EVALI中的毒性机制尚不清楚，但可能与其高温分解的副产物相关[13]。

4 临床特征与评估

4.1 临床表现

患者一般在症状发作前90 d内有电子烟及相关产品的使用史，患者中位年龄为24岁，66%为男性，EVALI主要好发人群是18～24岁的青年男性[3，14]。患者的首发表现通常为非特异性的呼吸道症状，其包括呼吸急促、咳嗽、咳痰、咯血和胸痛，患者多有不同程度的呼吸困难，部分严重者可发展为急性呼吸窘迫综合征。同时大部分患者可有恶心、呕吐、腹痛和腹泻等消化道症状，以及发热、乏力、体重减轻等全身症状。体格检查方面，可有体温升高、呼吸频率加快、经皮氧饱和度降低等体征[3，10，15]。

4.2 影像学特征

EVALI的胸部影像学表现也是相对非特异性的。EVALI的典型胸部X线检查通常表现为双肺浸润影。虽然EVALI的影像学表现多种多样，但胸部CT检查的典型表现为双侧磨玻璃影。迄今为止报道较多的胸部CT表现为双侧沿支气管周围分布的弥漫性磨玻璃影及实变影，通常伴有特征性的胸膜豁免[3，16]。也可出现机化性肺炎、类脂性肺炎、急性嗜酸性粒细胞性肺炎或弥漫性肺泡出血等表现[17-18]。其他影像学表现有气胸、胸腔积液，少数报道可出现类似过敏性肺炎的散在小叶中心型磨玻璃结节影[19]。

4.3 实验室和其他辅助检查

大多数患者可有非特异性的实验室检查结果，包括外周血白细胞计数升高、红细胞沉降率加快等[20]。患者需要完善心脏、风湿免疫、肿瘤等疾病方面的初步筛查，同时感染性疾病检查也是必不可少的，包括痰培养、血培养、流感病毒检测、HIV检测以及支原体、肺炎链球菌、军团菌等其他病原体抗原检测[3]。

目前报道中的部分患者完善支气管镜检查，支气管肺泡灌洗液分类细胞计数，以巨噬细胞为主。EVALI的多份病例报道中都描述了患者的BAL中可见肺泡内的泡沫样巨噬细胞，即载脂巨噬细胞（lipid-loaded macrophages，LLMs），其细胞学油红O染色阳性，提示巨噬细胞内富含脂质，但并非类脂性肺炎中存在于气道和间质内特异的包含粗大空泡的巨噬细胞[21]。

电子烟的使用对肺功能测定的影响目前尚未有统一的结论。虽然有研究发现，接触电子烟蒸汽时会使气道阻力增加，对肺功能造成一定的损害[22]，但也有研究报道称，短期内使用电子烟对肺功能无显著影响[23]。

4.4 病理学改变

EVALI的肺部损伤的病理改变有待进一步研究，只有少数患者接受过肺活检或尸检，69%死亡病例尸检结果提示弥漫性肺泡损伤[24]。目前报道的肺活检病理与急性肺损伤相一致，未见明显特异性改变，肺活检的肺组织可见急性至亚急性肺损伤，包括机化性肺炎、弥漫性肺泡损伤、急性纤维素性肺炎等[19，25]。

5 诊断与鉴别诊断

目前我国尚未确立电子烟相关性肺损伤的诊断标准。2019年8月30日美国疾病控制和预防中心制定的EVALI临床确诊病例的诊断标准为：（1）在症状出现前90 d内使用电子烟设备及相关产品。（2）在胸部X线或CT影像学上显示肺部浸润影。（3）无感染性疾病相关证据（微生物培养阴性，流感病毒PCR或快速试验阴性，以及其他呼吸道病原体检测阴性），除外心脏病、风湿性疾病、肿瘤等其他疾病。而符合上述第1、2条，第3条中存在感染证据，但临床团队医生认为感染并非导致肺损伤的唯一原因，或者因缺乏病原学检测而未能达到排除呼吸道感染的条件，并且同时没有其他疾病确诊证据，即可认为是EVALI的临床疑似病例[3]。目前EVALI仍为临床排除性诊断，需要详细询问患者病史，完善全面的检查，将流行病学调查、临床表现以及实验室、影像学、病理等辅助检查等相结合，有条件则可进行呼吸内科、感染科、风湿免疫科、肿瘤内科等多学科联合会诊。

EVALI的鉴别诊断需涵盖各种呼吸系统疾病，所有疑似EVALI的患者都应进行评估以除外社区获得性肺炎、病毒性肺炎等感染性疾病。通常情况下，胸部CT检查可以为疾病方向提供线索，而当需要明确诊断时，往往需要气管镜检查，进行支气管肺泡灌洗和肺活检。鉴别诊断需包括机化性肺炎[26]、类脂性肺炎[27]、弥漫性肺泡出血[28-29]、急性嗜酸性粒细胞肺炎、过敏性肺炎等其他肺实质性疾病。

6 治疗与预后

EVALI患者的疾病进展不尽相同，轻症患者需立即停止使用电子烟并对症治疗，而出现呼吸窘迫的患者则建议住院治疗，伴有急性呼吸衰竭的重症患者往往需要入住重症监护室并进行机械通气治疗[15]。目前主要的治疗手段包括支持治疗、经验性应用抗菌药物治疗以及早期应用糖皮质激素治疗[30]，激素的剂量与疗程需要个体化评估，通常激素初始治疗剂量为甲泼尼龙40～500 mg[31]。虽然有研究结果显示糖皮质激素在治疗EVALI的起到一定效果，但目前仍未有具体的建议。绝大多数患者在停用电子烟以及接受系统性激素治疗后，症状得到改善并最终好转康复，仅极少数患者因呼吸及循环衰竭死亡。美国疾控中心最新的流行病学统计数据显示，截至2020年2月18日，美国已有2 807名患者因EVALI住院接受治疗，其中68例死亡[10]。此外，通过比较报告EVALI的2 558例非致死性病例与60例致死病例的临床特征，发现EVALI的死亡病例多伴有其他基础慢性疾病，如支气管哮喘（23%）、心脏病（47%）、精神疾病（65%），且有52%的致死性EVALI病例患有肥胖症[32]。

7 预防

EVALI已成为一种影响公共健康的肺部疾病，世界各国采取了不同的管理措施。美国颁布多项政策以减少青少年对电子烟的使用，最为有力的是2019年将全国电子烟最低销售年龄从18岁提高到21岁。此外，美国食品药品监督管理局限制销售有特殊调味的电子烟产品[33]。继美国多个州禁售电子烟之后，巴西、泰国、新加坡、印度等国对电子烟实施全面禁令。近年来，我国对电子烟的监管也是重拳出击。2018年8月28日，国家市场监督管理总局、国家烟草专卖局联合发布《关于禁止向未成年人出售电子烟的通告》，扭转我国烟民低龄化趋势，2019年11月1日发布《关于进一步保护未成年人免受电子烟侵害的通告》，敦促电商平台及时关闭电子烟店铺并将电子烟产品下架，并且明确规定各类市场主体不得向未成年人销售电子烟，以进一步保护未成年人免受电子烟侵害。

8 小结

电子烟相关性肺损伤目前是一种临床诊断，EVALI的临床表现多样，其诊断需要结合患者的电子烟接触史、影像学表现并排除其他可能的疾病。临床医生需对EVALI提高警惕，做到详细询问相关病史，早期识别该病并予以及时诊治，同时对使用电子烟的患者进行健康宣教。电子烟对人类健康的长期危害有待观察，建议加强对电子烟的规范化管理，避免电子烟相关性肺损伤在我国造成不良影响。