SPECT/CT脑血流灌注显像联合NeuroGamTM软件在主观认知下降、轻度认知障碍和阿尔兹海默病中的临床应用

雷 哲吴 寒 欧颖晖 徐 蒨史 昕石珂清 赵倩华 丁 晶尹 又 王修哲 刘学源 楼菁菁 刘兴党

1（复旦大学附属华山医院核医学科 上海 200040）

2（复旦大学附属浦东医院核医学科 上海 201399）

3（复旦大学附属中山医院神经内科 上海 200032）

4（海军军医大学附属长征医院神经内科 上海 200003）

5（上海交通大学附属第六人民医院神经内科 上海 200233）

6（同济大学附属第十人民医院神经内科 上海 200072）

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种老年人常见的神经退行性病变，起病隐匿，早期诊断困难。主观认知下降（Subjective Cognitive Decline，SCD）和轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI）是正常衰老与轻度痴呆之间的一种过渡状态，绝大部分存在潜在的AD病理［1］。研究SCD、MCI的病理生理特征有助于AD的早期诊断。多项研究已经证明，功能神经影像学有助于揭示SCD、MCI的疾病特点、预测两者向AD的转化。正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography，PET）和单光子发射计算机断层扫描（Single Photon Emission Computer Tomography，SPECT）相关研究已提供了大量的神经影像学发现［2］。尽管PET在诊断SCD、MCI、AD的能力优于SPECT，但SPECT脑血流灌注显像也具有较高的敏感性和特异性，且成本相对较低，可广泛应用，被认为是辅助诊断MCI和AD的有效手段，但目前尚不清楚其对SCD的诊断价值。

近年来，随着自动化处理技术与方法越来越成熟，NeuroGamTM软件逐渐应用到临床工作和科研中［3］。该软件可以通过体素与正常数据库比较，以三维解剖拓扑的形式显示脑血流灌注情况，成为SPECT脑血流灌注成像定性、定量分析的有效辅助工具。本研究将探讨SCD、MCI及AD的脑血流灌注差异，并评估SPECT/CT脑血流灌注显像联合NeuroGamTM软件在这三种疾病中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究自2020年7月至2021年4月，从复旦大学附属华山医院、复旦大学附属中山医院、同济大学附属第十人民医院、海军军医大学附属长征医院、上海交通大学附属第六人民医院招募经高年资神经内科医师确诊的15名SCD患者、29名MCI及36名AD患者。所有入组受试者均行体格检查：包含简易精神状态检查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）及蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）的神经心理学测试、头颅CT或MRI检查，并于复旦大学附属华山医院北院核医学科行99m锝-双半胱乙酯（99mTechnetium Ethyl Cystine Dimer，99mTc-ECD）SPECT/CT脑血流灌注显像。三组受试者纳入标准采用美国国立老化研究所和阿尔兹海默协会（National Institute on Aging-Alzheimer's Association，NIA-AA）制定的诊断标准［4−5］（除1）外，2）、3）、4）中满足1项即可）：1）年龄50~85岁；2）符合SCD的诊断标准：自我感觉认知水平下降，但没达到MCI的认知程度；3）符合MCI的诊断标准：在包含记忆、注意力、语言、视空间与执行能力的1个或多个认知领域的认知水平低于正常人1~1.5个标准差（经年龄和教育水平校正），但对日常工作、生活并无显著影响；4）符合AD的诊断标准：a）有至少涉及两个认知领域的功能损伤，严重影响正常工作、生活；b）有生物学标志物支持（β淀粉样斑块、Tau蛋白等）。排除标准：1）临床诊断怀疑其他类型痴呆的患者，如额颞叶痴呆、路易体痴呆等；2）有意识障碍、谵妄、癫痫、颅内肿瘤、严重失语或严重感觉运功障碍；3）有脑外伤史或精神疾病病史；4）有严重的心、肺、肝、肾疾病等病史。

本研究经复旦大学附属华山医院伦理委员会批准（批件号：KY2019-492），符合《赫尔辛基宣言》的基本原则，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 SPECT/CT图像采集

显像剂99mTc-ECD由上海欣科医药有限公司制备。所有受试者先封闭视听，静脉注射1 110 MBq99mTc-ECD后在安静昏暗的房间内休息15 min。随后应用双探头SPECT/CT显像仪（GE Infinia hawkeye 4）配备低能高分辨准直器进行脑部扫描。采集矩阵为128×128，能峰为（140±15）keV，窗宽为±20%，采集模式：放大倍数（Zoom）为1.50，探头各旋转180°，共采集90帧，每帧40 s，探头自动贴近［6］。利用有序子集期望最大化进行SPECT/CT图像重建（6个子集，8次迭代）。

1.3 图像后处理

NeuroGamTM软件（Segami公司，美国）将功能SPECT数据与Talairach模板进行配准，依据布鲁德曼皮层分区（Brodmann Area，BA）对脑图像进行半定量分析。各BA的放射性计数都由计算机自动投影到Talairach模板上，以小脑为参照，计算出各BA灌注水平的均值和标准差［7］。在本研究中，我们对所有受试者使用相同的模板，对左右半球的BA 4~11、17~25、28、31~32、36~40和44~47进行了研究。此外，该软件还自动将受试者各BA的灌注情况与自带标准数据库中相应年龄组BA的灌注情况进行比较，灌注水平差异以标准差表示［8］。

1.4 统计分析

采用IBM SPSS 20.0软件进行数据分析。符合正态分布的定性资料表示为-x±s，若满足方差齐性，多组间差异采用单因素方差分析，组间两两比较采用独立样本t检验；若不满足方差齐性，均采用秩和检验。定性资料用频数或百分比（%）表示，采用Pearson卡方检验进行组间差异比较。p<0.05为差异有统计学意义，最后采用Bonferroni法进行多重校正检验。

2 结果

2.1 一般资料

受试者基本特征如表1所示。SCD组年龄与MCI组、AD组年龄存在统计学差异（p=0.008及p<0.001），MCI组与AD组年龄差异无统计学意义（p=0.337）。三组受试者MMSE、MoCA均存在统计学差异（p<0.001），AD组教育年限与SCD组、MCI组均存在统计学差异（p=0.008及p=0.006），SCD组与MCI组教育年限无显著差异（p=0.819），三组性别比例差异无统计学意义（p=0.385）。

表1 受试者基本特征Table 1 Clinical characteristics of study subjects

2.2 三组各BA灌注水平差异

从表2可见，SCD组和MCI组在BA 4~11，17~25，28，31~32，36~40及44~47的血流灌注水平均无显著差异。SCD组在BA 8R、20L、21R、23L、23R、24L、31L、38L、38R、45R的平均灌注值显著高于AD组（p<0.016 7）。MCI组在BA 21R、23L、23R、31L、39L的平均灌注值显著高于AD组（p<0.016 7）。

表2 三组在不同Brodmann分区的灌注水平差异Table2 Thedifferencesof perfusion valuein different Brodmann areasin threestudy groups

2.3 三组灌注值与NeuroGamTM软件正常数据库进行比较

三组各BA分区灌注水平以标准差差异来表示。SCD组BA 24L、24R、28L、28R灌注水平低于正常数据库相应脑区平均灌注水平两个标准差，说明该区域血流灌注水平与正常人群相比有显著偏差。在MCI组，BA 21L、21R、23R、24L、24R、25L、25R、28L、28R、36L、36R、38R、47L灌注水平与正常数据库相比有显著偏差。AD组在BA 21L、21R、22L、23L、23R、24L、24R、25R、28L、28R、32L、32R、36L、36R、47L灌注水平与正常数据库相比平均标准差小于−2（表3）。

表3 三组灌注水平与正常数据库相比低于2个标准差的Brodmann分区Table3 The Brodmann areasin which perfusion valuesof study groupswerelessthan 2 standard deviations compared with normal database

3 讨论

图1 SCD患者(a)、MCI患者(b)和AD患者(c)的与正常数据库相比的三维可视化灌注结果(a)男，69岁，该患者BA 28L、28R和38L的灌注水平低于正常同龄人相应脑区灌注水平2个标注差，(b)女，57岁，该患者BA 20L、24R、28L、28R、32R、36L的灌注水平低于正常同龄人相应脑区灌注水平2个标注差，(c)男，67岁，该患者BA 5L、5R、20L、20R、21R、22R、23L、23R、24L、24R、28L、28R、31L、32L、36L、36R、37R、39R、40R、44L、45L的灌注水平低于正常同龄人相应脑区灌注水平2个标注差Fig.1 Three-dimensional anatomical topographic representationsof asubjectivecognitivedeclinepatient(a),amild cognitive impairment patient(b)and a Alzheimer'sdiseasepatient(c)compared to normal database(a)Male,69 yearsold,perfusion levelsin BA 28L,28Rand 38L had significant deviationsfrom thehealthy sampleswith SD differences below-2.(b)Female,57 years old,perfusion levels in BA 20L,24R,28L,28R,32Rand 36L had significant deviations from the healthy samples with SD differences below−2.(c)Male,67 years old,perfusion levels in BA 5L,5R,20L,20R,21R,22R,23L,23R,24L,24R,28L,28R,31L,32L,36L,36R,37R,39R,40R,44L and 45L had significant deviations from the healthy samples with SD differences below−2

大量研究已经证明了SPECT对MCI、AD的辅助诊断价值。Valotassiou等［8］对34名早期AD患者行SPECT脑血流灌注显像发现，BA 22L、23L、23R、25L、25R、28L、28R、36L、36R、38R、38L、44L的灌注水平显著低于同龄正常受试者。本研究中MCI组和AD组低灌注区与此结果相似，除上述脑区之外，还发现AD患者在BA 21L、21R、24L、24R、32L、32R、47L灌注水平低于正常人群，可能与本研究中部分AD患者病情较重有关。本研究中三组与标准数据库相比，差异最大的区域均为BA 28，与内嗅皮层（BA 28）发生初始神经元病变的主张一致。既往研究发现，MCI、AD患者内嗅皮层体积损失比海马体积损失更严重［9］。事实上，神经病理学研究表明，內嗅皮层是AD患者较早出现神经元纤维缠结（Neurofibrillary tangles and Threads，NFT）的脑区。根据Braak分期，AD的神经纤维病理起始于内嗅皮层，然后延续至海马、其余边缘系统，最后累及其他大脑皮质［10］。内嗅皮层在出现肉眼可见的萎缩之前就经历了明显的退行性改变［11］。一项18F-AV-1451 PET显像研究表明，MCI患者的Tau蛋白仅积聚在内嗅皮层［12］。BA 23属于后扣带皮层，BA 36是边缘皮层，两者均是边缘系统的重要区域。BA 23主要负责记忆和空间定向功能［13］。后扣带回是AD患者最早出现灌注缺陷的区域之一［14］，BA 23低灌注可用于预测MCI向AD的转化［15］。此外，大量证据表明，BA 28和BA 23之间存在很强的联系［16］。BA 23的血流灌注水平可能与BA 28的灌注水平正相关［17］。BA 23的功能变化可能是BA 28功能改变的下游效应［18］。BA 36和BA 28是海马旁回的一部分，负责处理来自脑联想区域的视觉空间信息，并输入海马形成内侧颞叶记忆系统的一部分［19］。此外，海马和后扣带回之间的连接由海马旁回介导，研究表明，BA 28与BA 36存在功能相关性且BA 28向海马的投射形成了海马旁回与海马的主要连接［20］。BA 36的低灌注可能与BA 28的低灌注有关，代表海马旁回功能连通性的下降。Habert等［21］发现，SPECT脑血流灌注显像可以区分稳定性MCI和将进展为AD的不稳定性MCI。其他研究也证明，MCI向AD的转化与楔前叶、扣带回和颞下回的低灌注有关［22］。本研究中MCI组BA 38低灌注和AD组BA 22低灌注与上述结论相呼应。BA 24、25、32属于前扣带回。作为额-皮层下网络的一部分，前扣带回与杏仁核相互连接，对执行功能至关重要［23］。因此，BA 24、25和32的低灌注可能反映了额-皮层下网络的中断和断开。当前并无关于SCD各BA的血流灌注研究，但多项研究表明SCD患者会伴有焦虑、冷漠等情绪改变［24−25］，而BA 24控制复杂的协调运动、情绪变化以及注意力［13］，本研究中SCD组患者BA 24的低灌注可能与此相关。本研究另一个独特的发现是MCI组和AD组BA 47L低灌注。BA 47为下额叶皮层，既往研究发现一些伴有脑小血管疾病的MCI和AD患者该处灰质密度降低［26］。脑小血管疾病是老年人常见病变，常常与AD病理相伴发生；同时BA 47R能够弹性面对衰老或疾病引起的改变［27］，因而本研究中BA 47低灌注可能与部分患者伴脑小血管病相关，且该部位低灌注仅发生在左侧。

三组在部分BA的血流灌注水平也存在差异。SCD组和MCI组除在上述的BA 21R、23L、23R、24L、38L、38R的灌注水平显著高于AD组，本研究发现，BA 8R、20L、31L、39L、45R的灌注水平也存在差异。BA 8为额叶眼动区，Nakamagoe等［28］发现，AD患者与正常人相比，在无须注视的情况下会出现异常眼跳运动，并认为该表现源于皮质损伤，可能与高级功能障碍相关。本研究为该设想提供了病理生理证据。BA 20为下颞回，BA 31属后扣带回，均为AD特征性病变部位，因而AD在这两个区域的灌注水平偏低。BA 39为角回，BA 45为Broca区的一部分，前者为视觉性语言中枢，后者为运动性语言中枢。Klimova等［29］描述了AD各个阶段的语言障碍：在AD早期仅表现为中短期记忆障碍，病人语言流利，但有时很难找到合适的词语；而在AD中期，患者会逐渐出现运动性语言障碍，且阅读能力开始下降。患者的变化可能与皮质功能改变相关，如区域血流灌注减低。三组患者脑血流灌注的差异在一定程度上反映了AD的疾病进展特点。

综上所述，SCD、MCI和AD均存在不同程度和不同范围的脑血流低灌注：SCD患者血流灌注受影响的区域最少，仅在BA 24L、24R、28L、28R出现低灌注；MCI患者在BA 21L、21R、23R、24L、24R、25L、25R、28L、28R、36L、36R、38R、47L的血流灌注水平减低；而AD患者的脑血流低灌注范围更广，在BA 21L、21R、22L、23L、23R、24L、24R、25R、28L、28R、32L、32R、36L、36R、47L均可出现低灌注表现。SPECT/CT脑血流灌注显像联合NeuroGamTM软件可对这三种疾病进行一定程度的诊断与鉴别，有利于AD的早期诊断。但鉴于SPECT的分辨率低于PET，本文探讨的显像模式并不能替代PET检查，仅在临床实践中作为SCD、MCI、AD的早期筛查、诊断的有效辅助手段。

作者贡献声明雷哲、吴寒负责研究设计、分析/解释数据及论文撰写；欧颖晖、徐蒨、史昕、石珂清、赵倩华、丁晶、尹又、王修哲负责实施研究、采集数据；刘学源负责获取研究经费及行政、技术或材料支持；楼菁菁、刘兴党负责指导、论文修改及支持性贡献。