药物治疗复发性口腔溃疡的研究进展

郑怡珺 综述，韩航航，李娜，王萌 审校

(1.天津中医药大学中药学院；2.天津中医药大学组分中药国家重点实验室，天津 301617)

复发性口腔溃疡(ROU)又称复发性阿弗他溃疡(recurrent aphthous ulcer，RAU)，病损多位于唇颊舌缘，在口腔黏膜的所有地方均有发作可能，但在角化完整的附着龈和硬腭部则较为罕见[1]。该病以周期性复发性自限性为特征，溃疡灼痛明显，可发于任何年龄，为口腔黏膜常见疾病[2]。临床上，ROU的数量、程度、面积大小、表现形式，以及发生部位都各展其异，病情严重程度、发病频率和持续时间也各不相同，且病程呈自限性，发作天数持续7～10 d，复发率为20%左右，位居口腔黏膜病之首[3]。近年来，在针对ROU的治疗与研究过程中，中药、中成药制剂及中西医结合治疗成为一大特点。针对这种现象，本文在总结关于ROU病因和分型研究的基础上，从系统性用药治疗、局部用药治疗及其他特色疗法对ROU的临床治疗进展进行综述，以期对ROU中西医治疗、病因病机探索和药物开发研究有所裨益。

1 ROU的病因与分型

1.1 ROU病因

明确病因确定临床分型是ROU治疗的重要前端环节。目前，人们对ROU原因和复发机理的阐释仍不足够明确[4]。国外相关研究指出ROU的病因包括但不限于感染、药物治疗、自身免疫性疾病和其他系统性疾病[5]，国内研究则指出遗传、感染、贫血、免疫问题、胃肠问题、内分泌失调、营养不均衡甚至精神紧张都有可能诱发ROU。这说明ROU的病因和治病机理依然是未来相关研究的重点方向[6]。

ROU属于中医的“口疮”，最早关于口疮的记载来自《黄帝内经》的“复则寒雨暴至……民病口疮，甚则心痛”。目前中医学界认为ROU的发病原因主要有饮食无节、油腻食物摄入过多，加上情绪原因、外部因素引起的脏器失调以及自身免疫力下降等综合因素[7]。

西医对于ROU的病因同样没有确切的结论，但是ROU源自于多种因素的共作是一个普遍的认知[8]。在探索ROU的致病机理的过程中，有研究发现粘蛋白功能的改变及其对后续免疫功能的影响是ROU可能的致病原因[9]，而更多的研究结论指向口腔微生物菌群更有可能是ROU不断反复发作的诱因，其认为ROU患者的口腔微生物菌群与健康人的口腔微生物菌群存在显著差异[10]。此外血液成分的问题也有可能诱发ROU，研究发现ROU患者的血清铁蛋白、红细胞压积和叶酸水平相对正常对照组的人群明显偏低[11]。

尽管ROU的病因和治病机理尚未被完全发现和证实，但是这并不妨碍医学界在ROU临床分型的基础上，从实践中获取ROU治疗的有效方案。

1.2 ROU分型

是否系统性用药治疗ROU和口腔溃疡之间的分型相关。口腔溃疡在中医中的分型方法很多，《中医临床实践指南(2018)》中常见口腔溃疡症型，包括心脾积热症、胃火炽盛症、阴虚火旺症、脾虚阴火症和寒热错杂证五大症型。根据目前西医所沿用的Lehner’s分型方式，将ROU分成轻型、重型和疱疹型[12]。亦有众多研究将口腔溃疡划分为严重、持续、多发等型进行单独讨论[13]。王文梅将ROU分成两类：一类发病频繁或连续性复发，且复发的间隔时间较短，称其为顽固性ROU；另一类属于偶发性溃疡，几个月发病一次，间隔期长，称其为轻型或普通性ROU[14]。对轻型或普通性的ROU，即便不采用用药的方式也有可能自行愈合，而采用局部用药和口服维生素的方法则可能更快地实现痊愈。

2 ROU治疗方法的概述

ROU尚无根治的特效药物，临床治疗也无统一方案。中医可通过应用中药含漱剂、膜剂等发挥局部治疗作用，也可通过辨证论治，对ROU进行分型，施以不同的治则，以达到治疗目的。西医以降低溃疡复发、促使愈合为目标，多使用抗菌、抗病毒和杀菌防腐等药物以消炎、镇痛。疗程中，可根据疾病的轻重，选择局部治疗或全身治疗，不过如何在局部和全身用治疗中，寻找以副作用小为前提下的最佳治疗效果，仍然是实际诊疗中未能完全破解的问题。

在ROU治疗中，西药治疗作用明确、使用方便，患者易于接受，但副作用相对较大。现代中医学认为，ROU的发生与人体脏腑功能关系密切，疗法多为辨证论治，讲究治疗求本，治疗效果好，安全性高。但其缺憾在于，中医辨证与有效的中药制剂至今没有统一的标准原则，因此采用中西医结合治疗取长补短，效果佳、副作用少，已经成为目前治疗ROU的主流方法。为了进一步梳理ROU的治疗手段，下文将从系统性用药、局部用药和其他疗法这3个方面，综述已有的研究成果。

3 系统性用药治疗ROU

3.1 化学药物治疗

化学治疗药物治疗ROU的方法常见有如下几类：一是维生素药物；二是抗生素类药物；三是皮质激素类药物；四是免疫类药物。

3.1.1 维生素类药物

该类药物以复合维生素B族、维生素C、维生素E为主。维生素B2参与到人体内碳水化合物、蛋白质、核酸及脂类的代谢与机体氧化还原反应过程中，具有促使细胞生长、促进组织再生的功效，还有助于使黏膜溃烂迅速愈合，并具有保护口腔黏膜和皮脂腺的功效[15]。维生素C呈酸性，能够刺激腮腺活动，分泌大量呈碱性的溶菌酶唾液以杀菌，并中和口腔的酸性环境。维生素C还可作为活性酶促使口腔溃疡创面的愈合[16]。维生素E能有效抑制局部过氧化脂质的生成，增强机体免疫功能，有效改善口腔创面的血流循环，促使创面愈合[17]。

3.1.2 抗生素类药物

在口腔环境中，厌氧菌导致ROU发病的可能性较大，目前临床治疗应用较多的是甲硝唑、替硝唑、庆大霉素、环丙沙星、氧氟沙星、四环素等药物，主要对细菌、病毒以及真菌的感染进行干预及治疗[18]。但同时也有研究发现，一些广谱抗生素也可以诱发ROU，比如氨苄西林、头孢氨苄等[19]。甚至还有研究怀疑长期使用甲硝唑及替硝唑也反而会造成口腔菌群紊乱，真菌趁机滋长，从而发生ROU[20]。

3.1.3 皮质激素类药物

这些治疗用药主要有强的松、地塞米松、氢化可的松等。泼尼松为一线全身治疗用药，主要用于严重ROU暴发的急性治疗，或对局部治疗效果不理想、ROU频繁发病的患者，它能够减轻少溃疡组织的急性损伤，缩短愈合时间。

3.1.4 免疫类药物

相关文献研究表明，免疫功能异常是ROU的主要原因之一。T细胞亚群失衡、局部SIgA(分泌型免疫球蛋白A)低表达等免疫学功能异常因素都可导致ROU感染[21]。免疫调节剂是临床进行机体免疫功能调整的常规用药，可激活机体免疫细胞，改善机体免疫力，兼有预防和治疗作用[22-23]。作为免疫调节剂的氯喹类药物，能够发挥阻断由T细胞抗原体所呈现免疫反应的作用[24]；免疫抑制剂能抑制细胞增殖，如环孢素通过抑制钙调磷酸酶活性来控制T细胞活化[25]；免疫增强剂，如可促进骨髓多能干细胞转变成T淋巴细胞的胸腺素，有增强细胞免疫的作用，临床应用胸腺肽肠溶片治疗顽固性溃疡[26]。此外，由A型链球菌培育液提纯的α肽甘露聚糖，能够增强巨噬细胞的吞噬作用，提升骨髓造血干细胞的功能发挥，并加速外周血细胞的增长[27-28]。通过梳理可以发现，治疗ROU的化学药物种类很多，在实际临床应用中的组合选择则更多。

3.2 中医药物治疗

3.2.1 中医药物治疗的发展概况

传统的中药汤剂，具有药力强、药效快的优点，是临床上治疗ROU较为普遍的方法，其成分复杂多样。虽有多靶点、多系统的治疗特点，但要阐明其药效机制具有较大困难。近年来，基于长期临床实践经验，结合现代药物化学、药理学、制剂学技术，由中药/天然药物分离制备而得到多种活性单体化合物或提取物，也被证明对ROU治疗具有明确药理作用，如白芍总苷、绿原酸、银杏素、海螵蛸多糖、黄芪多糖等。

3.2.2 中医药物成分的疗效研究

白芍总苷是由白芍中提取的一组单萜类物质，具有免疫力调节、保肾、护肝、抗炎、抗抑郁和影响细胞增殖等功效[29-30]。孙甲峰[31]、闫凤霞[32]、张丽等[33]的研究显示，白芍总苷对口腔溃疡有较好的疗效，且并无明显毒副作用。

绿原酸为多种中草药和中药复方制剂中的主要活性成份，有抗炎、抗氧化和促进愈合的作用。刘锦婷等[34]研究表明，绿原酸可以降低口腔溃疡大鼠肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，增加血清超氧化物歧化酶的水平，促进口腔溃疡大鼠迅速愈合。

银杏素能通过降低口腔溃疡大鼠红细胞压积、纤维蛋白原水平和血液黏度，改善微循环，促进局部物质交换和将有害代谢物质清除，增强口腔溃疡大鼠T淋巴细胞的免疫功能，抑制与CD8+细胞相关的炎性细胞因子释放[35]。含银杏素的中药方剂能改善ROU患者的血液流变学，增强机体免疫力[36]。

除小分子物质外，中药中的多糖也被证明具有治疗口腔溃疡的作用。罗江等[37]研究表明，海螵蛸多糖可降低口腔溃疡患者IL-6及TNF-α水平，有效加快ROU溃疡疮面愈合。此外，黄芪多糖在一定浓度范围内，也能对口腔黏膜的成纤维细胞促增殖作用[38-39]，经黄芪多糖治疗后，SD大鼠外周血中T淋巴细胞亚群比例及血清中TNF-α表达水平接近正常，呈现出口腔溃疡创面加速愈合的现象，并且通过剂量依赖的方式，黄芪多糖还可以改善机体免疫异常状态。

相比中药复方制剂而言，单体成分具有更清楚的作用机制，在口腔溃疡的医治方面展现出一定的优势。从现有研究的梳理，可以发现，未来ROU的中医药物治疗相关研究的侧重点应当是中药有效成分对ROU的药效机理相关研究。

3.3 中西医结合药物治疗

西医疗法的基本思路，是针对病症诱因采用适当化学药物进行治疗，而中西医结合疗法则是针对溃疡的原因，在延用西医疗法的基本上，加用中医疗法调节体质。化学药物治疗作用机制明确、使用方便，中药安全性高、辨证灵活，两者相结合能取长补短。中西医结合治疗可在具体针对病人临床特征个性化治疗的基础上，采用靶点明确的化学药物进行干预，达到疗效确切、副作用小、安全性高等事半功倍的治疗效果。

临床上常见药物组合，可见甘草泻心汤配合维生素B12[40]、维生素C、维生素B2、左旋咪唑[41]；健脾清胃汤联合氧化电位水含漱[42]；西瓜霜喷剂联合甲硝唑[43]；双黄连口服液联合雷尼替丁[44]；泻黄汤、六味地黄丸结合常用西药[45]等。研究表明，白细胞介素-17 (IL-17)、白细胞介素-12(IL-12)、TNF-α等炎症细胞因子水平的高低可反映炎症反应的严重程度，对ROU发生发展起到重要作用[46]。

中西医联合治疗ROU通过调节机体炎症细胞因子的水平，相对于单用西药或中药发挥出更好的疗效。例如，将复方氯已定与康复新液联合治疗，相比单用复方氯已定组治疗口腔溃疡，能显著降低患者血清IL-1、IL-6、TNF-α，有效快速改善患者临床症状，并有利于溃疡面修复和组织新生[47]。将一清胶囊与重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶联合使用，能明显上调患者IL-12水平，降低IL-17、TNF-α水平[48]。康复新液和西咪替丁联合治疗ROU，主要是通过降低TNF-α、IL-2、C反应蛋白水平及CD8+均下降，升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平[49]，疗效明显高于单用西咪替丁。加味导赤散联合维生素B12对大鼠ROU动物模型治疗有效，二者联合使用有免疫调节作用，并可能减少IL-6和TNF-α炎性因子水平[50]。

在ROU的药物疗法中，化学药物治疗作用机理明确、使用方便，但对患者身体整体机能的调节方面尚存不足，导致口腔溃疡病情复发性较高，难以达到长程治疗效果。中医疗法具有安全性高、辨证灵活准确等优势，通过采用辨证施治调节机体免疫失衡状态，综合中药的作用与西药的功效，促进溃疡愈合，降低疾病复发率，以达到更优效果和更低副作用。因而，中西医结合药物治疗是目前治疗ROU的最主要方法。

4 局部用药治疗

局部治疗遵循消炎、止痛、防止继发感染、促进愈合的基本原则，将药品直接作用于病变部位以实现治疗目的，具有避免首过效应、血药浓度平稳、起效快、作用时间长、生物利用度高，以及不良反应少等特点[51]。局部涂敷治疗简单方便，药物直接作用在溃疡表面，效果立竿见影，是轻型ROU治疗最为常见的治疗手段。

4.1 局部涂敷

我国古代名医曾提出过不少治疗口疮的经典敷剂，如七厘散、冰硼散、青黛散等。随着现代中药制剂技术发展，各种含漱液、喷雾、片剂、凝胶剂、膜剂等，均可产生较好的治疗和预防过度感染作用，可在保护现有的溃疡创面的基础上镇痛、减轻炎症，深化活动性溃疡的治疗效果。如精制喷剂桂林西瓜霜，它的主要成分是西瓜霜、红姜、黄芩、贝母、黄柏、梅片等[52]，诸药合用能够起到消炎镇痛和清热解毒的功效，还能够及时有效地改善局部微循环，促使上皮细胞增殖，增强组织细胞免疫力，加快创面愈合，是临床常用口病、喉病的良药。北京中医药大学的王鸿琳等[53]用艾纳香油、大果木姜子油、荷脑制备的抗感染天然植物喷雾剂(金喉健喷雾剂)，具有较强的抗真菌活性。药理实验研究表明，该制剂有较强的黏膜腺体修复保护功能，有抗炎、消肿、镇痛作用，同时对呼吸系统有明显的保护作用。

4.2 含漱剂

含漱治疗是将一些药材制成冲剂或者水剂，让患者反复含漱，用于治疗口腔或者咽部病变的一种方式[54]。它具备了局部药物含量高、起效快、使用简便经济的特点。如康复新液含漱剂的主要药用成分是从美洲Falx虫体中提取的，内含大量多元醇、肽类和多种氨基酸等活性物质，可活血化瘀、养阴生精、促进微循环、抑制细菌蛋白质合成、抗菌、加速创面修复等。该含漱剂是临床上普遍应用的治疗ROU的中药制剂，既可独立应用，也可与其他药剂结合使用，效果均良好[55]。云南白药含漱剂由三七、冰片、麝香等组成，能够起到止血、消炎、改善牙龈组织微循环，局具备促成溃疡组织修复等方面的药理作用，通过含漱云南白药含漱剂，可以使药物与口腔病灶组织充分接触，提高口腔组织的抗炎和自我修复，从而达到治疗口腔相关疾病的目的[56]。

4.3 口含片剂

口含片剂一般将原辅料研磨成细粉后，通过粉末压片法直接压片，可对口腔和咽部形成较长期的药效，具有直接作用局部、持续发挥药效、见效快等特点[57]。口含片剂可在唾液的作用下，使药物较长时间与病变部位接触，从而发挥局部治疗作用，杀灭口腔内病毒、真菌、细菌等微生物。其药效可扩散到软腭、舌腭弓、咽部等不便用药的部位，达到治疗口腔溃疡、牙龈炎、慢性咽炎、牙周炎等病症的目的。国内外广泛使用的缓解口腔疼痛的非处方药[58]口含片剂——苯佐卡因含片，是一种酯型局部麻醉剂，能够在水中充分溶解，有着毒性小、吸收少和稳定性强的特点，可在表层皮肤黏膜使用。另外还有一些口含片剂如西地碘(华素片)，其主要成分为碘分子，活力大，杀菌力强[59]，通过卤化菌体蛋白杀灭微生物，取得治疗功效。

4.4 粘膜粘附制剂

鉴于口腔环境特殊，各种散剂、喷剂、含漱剂等在口腔内停留时间短，且受唾液影响作用在病灶部位的持续时间更短，造成局部有效药物浓度低，药效欠佳。膜剂、粘附剂能避免上述弊端，它们通过粘附成分牢固地附着在口腔粘膜上，在一定程度上抵抗了唾液和吞咽的清除功能。膜剂、粘贴剂、缓释剂是近年来发展的治疗口腔溃疡的药物新剂型[60]。当前医学界主要的粘模粘附制剂有以下一些分类：

4.4.1 口疮宁膜属于新式的双层结构药膜

具体成分包含樟柳碱、泼尼松、四环素和可卡因等。口疮宁膜采用药层加水浸润融合形成溶胶，直接贴敷于黏膜表层，从而持续释放膜内药物，一方面可以使损伤部位得到机械性保护，从而缓解口腔溃疡症状，改善局部微循环，促进创口愈合[61]。

4.4.2 醋酸地塞米松(dexamethasone acetate，DA)双层贴膜

DA是人工合成的糖皮质激素的长效制剂，病损面贴膜后部分药物被黏膜组织吸收，进而抑制炎性细菌、巨噬细胞和白血球在发炎部位的聚合、溶酶体的释放、炎症时化学中介物的合成和释放，减轻病变部位红肿热痛，促使炎症早期愈合。同时贴膜后使病损面与外界环境隔离，对食物摩擦、温度变化和辛辣食物的刺激也起到一定的保护作用。刘国勤等用随机单盲法证明了醋酸地塞米松双层贴膜对治疗ROU的有效率为96.1%[62]。

4.4.3 复方硫酸新霉素温敏凝胶

其主要药物成分有硫酸新霉素、醋酸地塞米松、盐酸达克罗宁、维他命E、冰片等，包含消炎类、激素类、止痛类、营养支持类药物[63]。这些药物以具有良好的组织相容性温敏凝胶为载体，长时间作用于溃疡面，具有储存、缓释、防止药物受环境影响等作用，提高了药物利用率。该制剂还能减少因吞咽进入胃肠道引起的不良反应。类似制剂还有复方甘菊利多卡因凝胶、欧柏宁凝胶、甘美达凝胶等[64]。

4.4.4 盐酸罗哌卡因-氨来呫诺速缓释双层口腔粘附片

盐酸罗哌卡因亲水性较强、脂溶性低，加之其较好的血管收缩作用，有利于药物的局部滞留，是一种较理想的局部麻醉药[65-66]。氨来呫诺有加速愈合口腔溃疡、镇痛消炎和预防复发的效果，很多国家和地区将氨来呫诺作为治疗口腔溃疡的首选和标准药品[67-69]。口腔溃疡的一线药物氨来呫诺和局部麻醉药盐酸罗哌卡因进行复方组合施药，可以构成新颖的速释缓释双层片剂型药物，使药物效果的作用特点得到充分发挥，进而更好地实现快速止痛、加速愈合、抑制复发的临床效果[70]。

5 与药物治疗相关联的其他疗法

针灸经络方法是中医学的重要组成之一，也是实现中医疾患外治的重要手段。朱永福等人[71]研究发现，针灸治疗对ROU也具有一定效果，通过针灸一方面能够宣散局部气血，另一方面还能够使得机体获得调节治疗效果。ROU的针灸治疗法分为针刺法、放血疗法、穴位注射法以及穴位敷贴法等，治疗有效性均>90%[72]。针灸、中药复方可以协同起效，二者相互渗透，提高各自的临床疗效。目前针灸疗法越来越被国际医学同行所接受，因此深化针灸疗法对ROU的治疗也是未来的研究增长方向之一。

物理疗法治疗ROU近年来也受到学界的关注。该疗法以起效快、可促进溃疡愈合为优势，且治疗方便，无任何不适感。如今物理疗法治疗主要有在结合药物使用的同时，采取超声雾化治疗、微波治疗、毫米波治疗和激光治疗等。就研究的聚焦程度看，激光治疗的相关研究较为充分[73]。Wagner等[74]采用实验的方法评价了不同功率密度输出的LPT(激光光疗)对口腔溃疡治愈的效果：将72只大鼠随机分为3组，分别用0 J/cm2激光、4 J/cm2激光和20 J/cm2激光进行照射，并分别记下第1、5、10、14天溃疡愈合面积及组织病理的变化。结果显示，LPT能够加速腔溃疡愈合的过程，还能够促进黏膜愈合和上皮再生的进程，其中4 J/cm2的激光疗效要优于20 J/cm2的激光。Anand等[75]给两位轻型的口腔溃疡患者采用940 nm激光二极管进行了低强度激光疗法治疗，结果这两名患者的溃疡病变均在3～4 d内愈合，说明低强度激光疗法也是治疗轻型口腔溃疡的有效手段。刷牙治疗也是最新的ROU治疗方法之一，这种疗法采用经过改装的能发射超声波的牙刷产生低强度的超声波，用这种要刷每天刷2次牙，每次3 min左右，能够有效针对溃疡创面，刺激纤维细胞、巨噬细胞和血管的增生，加速肉芽组织成长，促进创面愈合。由以上梳理发现，物理治疗主要采取的是西式手段，如何在西式物理治疗中融入中医药手段，也应当是未来的研究方向之一。

6 总结与展望

ROU发病机理较为复杂，临床治疗一般以促进局部口腔溃疡创面愈合并缓解疼痛为主，治疗原则一般是对症下药，在此基础上通过调节免疫力、改善其他症状，达到降低复发次数、缓解患者疼痛、缩短治疗时间为目前主要的治疗目标。因ROU的病因多样、现有的治疗方法并不能完全实现快速根治的临床效果。中医对ROU认识较早、辨型多样，对病机认识更重视患者个体差异性，是亟待深入开发的ROU治疗资源。首先中医在治疗ROU上具有很多优势，尤其是中、西药的结合治疗，在分析洞察患者全身健康状况的基础上，综合运用“生物-心理-社会医学”模式，对患者实施合理的治疗与干预，完全可以取得较为理想的治疗效果。其次要深入发掘中医药在ROU治疗中的药理过程，找到深层次的治愈机理，形成理论和实践的贯通，加速中医药治疗的现代化程度。最后要强调中医循证医学深入开发中医治疗临床价值，综合利用现代医学技术手段，针对性地开展高质量、大样本的随机对照试验，以获得更可靠的系统性中医治疗ROU临床证据，有利于对致病机制的探索和药物的开发。