利用干细胞，首次治愈1型糖尿病

编译 希区客

布赖恩·谢尔顿（Brian Shelton）曾饱受1型糖尿病的折磨。当体内血糖骤降时，他会毫无预兆地失去知觉——他骑着摩托车撞墙，他在投递邮件时晕倒在客户的院子里——在那之后，主管告诉从事邮政服务行业四分之一个世纪的布赖恩该退休了。当时他57岁。

布莱恩的前妻辛迪·谢尔顿（Cindy Shelton）将他带回自己位于俄亥俄州埃利里亚的家中。“我害怕让他整天一个人待着。”

2021年初，辛迪看到美国著名生物医药公司福泰制药的临床试验项目在招募1型糖尿病患者参与某种新型疗法的测试。首创该疗法的科学家此前因自己的儿子和女儿患上1型糖尿病而全身心投入到针对性疗法的研发工作中。

布莱恩成为新疗法的第一个病人。2021年6月29日，他接受了细胞输注。输注的细胞由干细胞转化而来，不过很像是能产生胰岛素的胰腺细胞。结果是，布莱恩的身体能够自主控制胰岛素和血糖水平。“这是一种全新的生活，就像一个奇迹。”

哈佛大学生物学家道格·梅尔顿

2021年64岁的他似乎成为第一个通过某种新疗法治愈1型糖尿病的人。这也令很多专家开始期待福泰制药的神奇细胞输注在未来帮助无数1型糖尿病患者恢复健康。（目前仅美国就有150万名1型糖尿病患者。）

在倍感惊讶的同时，糖尿病专家也提醒大家谨慎。该临床试验仍在继续，预计将耗时5年，涉及17名患有严重1型糖尿病的志愿者。此外，研究团队并不打算将此疗法用于治疗更常见的2型糖尿病。

华盛顿大学的糖尿病专家伊尔·赫希（Irl Hirsch）虽未参与研究，但表示自己希望看到这项尚未发表的结果在更多人身上复制，也想知道：新疗法是否会引起不良反应？一次输注的细胞能否持续一生，抑或是治疗必须多次进行？

加州大学洛杉矶分校的糖尿病专家彼得·巴特勒（Peter Butler）表示：“这是一项了不起的成果。通过给病人输注缺失的细胞来逆转糖尿病，与100年前胰岛素的首次出现一样神奇。”

这一切都始于哈佛大学生物学家道格·梅尔顿（Doug Melton）长达30年的探索。

“一种极度可怕的疾病”

1991 年，梅尔顿博士发现自己6个月大的儿子山姆开始出现颤抖、呕吐和气喘的症状，由此开始重点关注糖尿病。

“他病得很厉害，儿科医生不知道是怎么回事。”梅尔顿博士和妻子盖尔·奥基夫（Gail O’Keefe）把孩子送到了波士顿儿童医院。医生检查发现山姆的尿液中充满了糖分——这是糖尿病的迹象。

当身体免疫系统破坏胰腺中的胰岛细胞（负责分泌胰岛素）时，糖尿病就会发生，通常从13或14岁开始。不同于更常见、症状较轻的2型糖尿病，1型糖尿病在不注射胰岛素的情况下会很快面临死亡危险，没人可以自然而然地恢复健康。

“这是一种极度可怕的疾病。” 1型糖尿病有致人失明的风险，也是肾功能衰竭的主要原因。1型糖尿病患者可能在夜间出现腿溃烂的情况甚至死亡，因为他们的血糖会在睡眠期间急剧下降；糖尿病大大增加了他们心脏病发作或中风的可能性，还会削弱免疫系统——巴特勒博士的一名完全接种疫苗的糖尿病患者最近死于新冠肺炎。

真正有效的治疗方法是胰腺移植或从器官捐赠者的胰腺处移植能产生胰岛素的胰岛细胞群。然而，器官短缺使得这种方式对于绝大多数患者来说都是不可能的。此外，1型糖尿病患者所需的胰岛素价格高昂，且逐年上涨。

胰岛细胞移植先驱、宾夕法尼亚大学的移植外科医生阿里·纳吉（Ali Naji）博士作为首席研究员负责布赖恩·谢尔顿参与的临床试验。他表示：“我们即使身处乌托邦，也永远不会拥有足够的胰腺。”

这是一个惊人的结果。几十年来，我们一直在期待这样的事情发生。

生命之蓝

对于梅尔顿博士和奥基夫女士来说，照顾患有1型糖尿病的婴儿是一件可怕的事情。奥基夫女士必须每天4次给山姆扎手指脚指来测血糖，然后注射胰岛素。市场上出售的胰岛素甚至没有面向这么小婴儿的剂量。夫妻俩不得不对买来的胰岛素进行稀释。

梅尔顿博士回忆道：“盖尔对我说，我必须搞清楚这个该死的疾病。”按经验推算，他们的女儿，比山姆大4岁的艾玛也会在她14岁时患上1型糖尿病。

原本一直研究青蛙发育的梅尔顿博士放下手头工作，转向胚胎干细胞，决心找到治疗糖尿病的方法。

胚胎干细胞具备转化为人体内任何细胞的潜力，而梅尔顿的目标是将它们变成胰岛细胞。

问题在于细胞的来源——它们来自生育诊所未使用的受精卵。但在2001年8月，时任美国总统乔治·布什（George W. Bush）禁止使用联邦资金进行人类胚胎研究。梅尔顿博士的干细胞项目因此失去了联邦资金的扶持。他从霍华德·休斯医学研究所、哈佛大学和慈善家那里获得了私人资金的支持，建立起一个完全独立的实验室。在过去20年间，大约15人参与了实验室相关工作，最终成功将干细胞转化为胰岛细胞，整个项目耗资约5 000万美元。

布莱恩的糖尿病治疗用品

研究难点在于弄清楚怎样的化学信息序列可以将干细胞转变为分泌胰岛素的胰岛细胞。具体工作涉及揭示正常胰腺发育的过程，摸透胰岛在胰腺中形成的过程，以及开展大量旨在引导胚胎干细胞成为胰岛的实验。

研究进展十分缓慢。

2014年的一个晚上，包括博士后研究员费莉西亚·帕柳卡（Felicia Pagliuca）在内的一小拨研究人员又做了一个实验。

他们将染料放入干细胞生长的液体里。如果细胞产生胰岛素，液体会变成蓝色。帕柳卡说道：“我们并不是很乐观。”她的丈夫早已打电话催促她回家。

不过神奇的事就在这一夜发生了。她看到了一种微弱的蓝色越变越深。所有人都欣喜若狂。他们第一次用胚胎干细胞造出了功能正常的胰岛细胞。

之后，实验室举行了一个小型派对来庆祝。他们还制作了亮蓝色的羊毛帽，上面有五个不同颜色的圆，分别为红色、黄色、绿色、蓝色和紫色，代表干细胞转变为功能性胰岛细胞所必经的不同阶段。他们渴望获得紫色，但在那之前一直被困于绿色阶段。

梅尔顿博士知道他需要更多资源来打造一款可以上市的药物。接下来就是创办一家公司。

关键时刻

梅尔顿于2014年成立Semma公司。Semma之名来自山姆（Sam）和艾玛（Emma）的组合。

一个重大挑战摆在面前：怎样使其他人重复这一方法并大量培养胰岛细胞。他们花了5年时间来解决这个问题。

之后，由细胞和基因治疗专家巴斯蒂亚诺·桑纳（Bastiano Sanna）领导，Semma团队在小鼠和大鼠身上测试了他们的胰岛细胞，结果显示它们运作良好，治愈了啮齿动物的糖尿病。

下一步任务是面向患者开展临床试验，这需要一家拥有数百名员工、资金充足、经验丰富的大型公司按照美国食品药品管理局（FDA）的标准严格执行每个环节。他们得准备数千页的文件，制定关于临床试验的完整计划。

2019年4月，在麻省总医院的一次会议上，梅尔顿博士遇到了前同事大卫·阿尔舒勒（David Altshuler）博士。后者曾是哈佛大学的遗传学和医学教授，还是博德研究所的副所长，如今担任福泰制药的首席科学官。午餐时，阿尔舒勒问梅尔顿有什么新东西分享。

梅尔顿博士取出一个小玻璃瓶，底部有一颗亮紫色药丸。“这些是我们在Semma制造的胰岛细胞。”

福泰制药位于波士顿的总部

8周后，福泰制药以9.5亿美元收购了Semma。

在获得FDA批准之前，福泰制药不会公布其糖尿病疗法的价格。但新药很可能成本高昂。

福泰制药面对的挑战是确保生产过程每次都能正常运转，以及注入患者体内的细胞是安全的。在严格无菌条件下工作的员工监测含有营养物质和生化信号的溶液容器，这些容器里的干细胞正在变成胰岛细胞。

在Semma被收购后不到两年，FDA允许福泰制药将布赖恩·谢尔顿作为其首位患者开展临床试验。

就像接受胰腺移植的患者一样，布赖恩必须持续服用抑制免疫系统的药物以防止身体排斥注入的细胞。不过布赖恩表示这些药没有给他带来任何副作用，而且他发现它们远比不断监测自己的血糖和服用胰岛素更安全省事。

但北卡罗来纳大学的糖尿病专家约翰·布斯（John Buse）博士表示，免疫抑制让布赖恩停下了脚步，“我们需要仔细评估权衡糖尿病治疗的收益和免疫抑制药物潜在并发症的风险”。（布斯与福泰制药没有任何关系。）

布赖恩接受的治疗属于早期安全性试验——这需要细致的随访，患者开始时所用的剂量是后期的一半。布赖恩在麻省总医院的外科医生詹姆斯·马克曼（James Markmann）博士，与福泰制药合作，参与了试验项目。马克曼表示：“没有人预料到这些细胞的表现如此出色，结果是惊人的。这是该领域真正的飞跃。”

2021年10月，福泰制药将项目结果告知梅尔顿博士。梅尔顿在这个项目上投入了几十年光阴和他全部的热情。当福泰制药团队的汇报演说结束时，一向沉静的他露出了灿烂的笑容。回到家后，他将好消息告诉了孩子和妻子。“我们彼此拥抱，都哭了。”

布赖恩回忆道，他在看到血糖测试结果后流下了眼泪

布赖恩离开医院时测量了自己的血糖，发现结果称得上完美。之后他和夫人共进晚餐——饭后的血糖仍保持在正常范围内。

资料来源 The New York Times