HBV感染合并慢性肾脏疾病抗病毒治疗研究进展

张玥，李磊

1.蚌埠医学院研究生院，安徽 蚌埠 233030；2.安徽省立医院感染病科

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染是世界范围内的重大公共卫生问题之一。2021年WHO报道全球大约有2.96亿慢性HBV感染者，每年超过80万慢性乙型肝炎患者死亡[1]。为了预防和阻断HBV的传播，我国政府采取了普及乙肝疫苗计划接种、推广安全注射、加强母婴阻断、强化对献血人员的筛查和监测等一系列综合性举措[2]。据文献报道，我国一般人群血清HBsAg阳性率为5%～6%，HBV感染者大约有7 000万人[3]。全球2.5亿～3.0亿的慢性HBV感染者中约有3%～5%会出现肾脏并发症[4]。慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）同样是威胁人类健康的重要疾病之一。流行病学调查显示，全球范围内CKD的患病率为14.3%[5]，我国CKD的患病率约为10.8%[6]。本文就HBV感染与CKD二者之间相关性、HBV感染合并CKD患者抗病毒治疗研究进展及出现低病毒血症（low level viremia,LLV）等特殊情况下治疗策略的优化措施进行综述。

1 HBV慢性感染和肾脏疾病的相关性

2021年调查研究表明，我国慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者的中位年龄为46岁，60岁以上的患者占16%[7]。这可能是由于我国乙型肝炎疫苗接种较为普及，尤其是婴幼儿人群疫苗接种的覆盖率高。同时，该研究指出，超过60岁的CHB患者肝硬化、高血压、糖尿病和CKD等并发症发生率升高。有研究指出，当年龄大于40岁时，每10年肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）大约会下降8 mL/min[8]。HBV感染除可以导致急性或慢性肝衰竭、肝硬化、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）外，还可以引起如肾脏疾病等肝外损害，而乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎（hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN）就是其中一种。HBV-GN被认为是一种由HBV感染所致的以免疫复合物沉积为特点的肾小球疾病，是临床较常见的继发性肾小球疾病，比较常见的类型包括膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎等，主要表现为肝脏及肾脏功能的损害。

与此同时，对于CKD患者而言，尤其是进行维持性血液透析、输血等的CKD患者，HBV感染的风险增加，这部分患者的预防和管理一直以来都备受关注。据有关文献报道，在接受血液透析的患者中，发达国家血清学HBsAg阳性率为0～7%，发展中国家的HBsAg阳性率为0～20%[9-10]。尽管在过去几十年里，由于疫苗接种计划的实施和对血液制品管控的加强，透析患者的HBV感染率有所下降[11]，但由于全球CKD患者基数庞大，CKD患者透析过程中的HBV感染在一段时间内仍将是一个重要的临床问题。此外，有文献指出在血清学HBsAg阳性的患者中，由于肝肾综合征或功能性肾功能损害的发生，HBV相关性肝硬化可能是发生CKD的原因之一[12]。

HBV感染可导致HBV-GN，也可能会加速CKD患者进展至终末期肾病（end-stage renal disease,ESRD）的进程；另一方面，CKD患者在病程中也可能增加感染HBV的风险。但无论何种原因导致的ESRD，肾移植是患者接受肾脏替代治疗的首选方法。肾移植术后常规应用免疫抑制剂，患者的免疫功能被抑制，HBV感染的风险进一步增加；而术前就携带HBV的患者，术后出现肝功能损害的可能性明显增加。

2 HBV感染合并CKD患者抗HBV治疗

有关资料表明，合并HBV感染患者接收肾移植术后死于肝脏疾病的数量呈上升趋势[13]，因此更应关注这一特殊群体的抗HBV治疗。

目前CHB的治疗药物主要有两种：干扰素（interferons，IFNs）和核苷（酸）类似物（nucleoside/nucleotide analogues,NAs）治疗[1]。IFNs具有免疫增强作用，应用于肾移植的患者中存在增加急性排斥反应的风险，因此接受肾移植的CHB患者禁用IFNs[1,4]。对HBV-GN患者而言，IFNs具有骨髓抑制的作用，并且可能加重患者的自身免疫反应，因而并不建议应用于HBV-GN患者，目前推荐HBV-GN患者首选使用NAs药物抗HBV治疗，可选用恩替卡韦（entecavir，ETV）或富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate,TAF）预防或治疗[14]。2021年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO）发布的肾小球疾病的管理指南建议，HBV复制活跃的（HBV DNA＞2 000 IU/mL）肾小球肾炎患者应给予NAs治疗；同时该指南还指出免疫抑制剂的使用可能会加速HBV复制，故建议在未经治疗的HBV复制活跃的肾小球肾炎患者中应避免使用免疫抑制剂[8]。有关IFNs使用的观点也发生了变化，KDIGO指南2012年曾推荐HBV-GN患者可接受NAs联合IFNs治疗，并根据肾功能损害程度进行药物的调整，避免肾脏毒性[15]；而2021年则已不建议HBV-GN患者使用IFNs治疗[4]。

CHB伴肾移植患者选用NAs治疗的目的主要是为了最大程度地抑制HBV复制，预防移植后肝炎活动和肝功能失代偿等的发生[16]，从而改善患者的生活质量及预后。对于NAs初治患者，治疗药物建议首选ETV、富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate,TDF）或TAF[1]，这是因为它们具有较高的抗病毒能力同时具备高耐药屏障的特点，可降低耐药发生和治疗失败的风险。若为既往已使用阿德福韦（adefovir dipivoxil，ADV）或TDF抗病毒治疗的患者，当发生肾脏或骨骼疾病或存在其他高危风险时，建议改用ETV或TAF。若既往应用拉米夫定（lamivudine,LAM）治疗，则建议转为TAF治疗，因为相较于初治即使用ETV的患者，LAM耐药患者的ETV耐药发生率升高。

2.1 治疗药物

2.1.1 拉米夫定 作为首个被批准用于临床的NAs，已有较多关于LAM治疗效果的研究。研究表明LAM可以改善肝功能[17]，但随着治疗时间的延长，易出现酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸变异进而使得病毒耐药性逐步累积。研究发现，LAM抗HBV治疗69个月后发生耐药的概率约为60%[18-19]。随着治疗时间的延长，LAM耐药现象频繁发生，随后会引起病毒学突破以及肝脏疾病恶化，包括诱发或加速肝功能失代偿等，潜在地限制了其在肾移植术后患者中的应用，故LAM现已不作为CHB的一线用药。

2.1.2 阿德福韦 ADV对LAM耐药型和野生型HBV具有相似的抗病毒活性，但其可能具有肾毒性（尤其是在高剂量时）[20-21]。但有关肾移植受体对ADV耐药管理的数据相对有限，既往它的主要临床应用是作为LAM耐药患者的挽救治疗手段[21]。

2.1.3 恩替卡韦 研究表明，ETV在病毒抑制方面非常有效，病毒耐药率低，在初治的患者中ETV治疗5年的累积耐药发生率为1.2%[1]，因而ETV在初治的肾移植患者中被推荐为一线用药。但在LAM耐药转换为ETV治疗的患者中，ETV治疗5年的累积耐药发生率上升至51%[1]。一项为期2年的前瞻性研究显示，ETV对首次进行肾移植的患者治疗效果较好，该研究还将ETV应用在既往未曾接受过抗HBV治疗的肾移植患者中，并分别在12、24、52和104周后测定血清HBV DNA的水平，结果显示分别有70%、74%、96%和100%的患者HBV DNA含量低于检测下限（100 IU/mL）[22]。ETV对肾移植术后CHB的治疗是有效的，并且显示出低于LAM的耐药率，同时研究认为在药物相关的肾移植功能障碍、乳酸酸中毒、病毒学耐药或突破方面，ETV也是安全的[22]。

2.1.4 富马酸替诺福韦酯 TDF目前也是HBV一线治疗药物，多中心临床研究结果表明，TDF具有强效抑制病毒复制作用，并且耐药发生率低[23-24]。Hung等[25]研究发现，TDF和ETV都有影响肾功能的风险，但接受TDF治疗的患者可能更容易出现肾损伤和低磷血症。一项对2000—2016年239名接受TDF和171名接受ETV治疗的CHB患者（平均随访时间为43～46个月）进行的回顾性研究也证明，对于基线存在肾损害的患者，与服用ETV的患者相比，服用TDF的患者肾脏功能显著下降[26]。美国《慢性乙型肝炎病毒感染管理治疗流程：2021年修订》中明确指出ADV、TDF与肾功能减退有关[27]。

2.1.5 富马酸丙酚替诺福韦 TAF是替诺福韦（tenofovir，TFV）的前体药物，是一种抑制HIV和HBV反转录的核苷酸类似物，TFV因其较好的疗效和耐药屏障而被频繁使用。在TAF出现之前，TDF被频繁使用，但TDF存在引起骨密度降低和肾功能损害等相关的潜在问题[28-29]。而多项研究证实，TAF在确保高抗病毒活性的同时，还显著降低了骨、肾毒性：在美国、英国、日本等17个国家的109个门诊中心进行了两项大型随机、双盲的3期临床试验，其中一项试验选取HBeAg阳性的CHB初治患者，另一项试验则选取HBeAg阴性的CHB初治患者，而两项试验均将患者随机以2∶1的比例分为TAF（25 mg）和TDF（300 mg）两组，两项试验中TAF组的肾脏及骨骼的安全性均一直优于TDF组，直到96周这种优势仍存在[30-31]。2018年Agarwal K[24]等采用双盲的方式将CHB患者以2∶1的比例随机分为接受TAF（25 mg）或TDF（300 mg）治疗两组，开展了两项临床试验，其中一项研究招募的HBeAg阳性患者，而另一项则招募了HBeAg阴性患者，治疗2年后，TAF在抑制HBV复制方面与TDF一样有效，同时有较好的肾脏与骨骼安全性[24]。这可能是与TDF相比，TAF在血浆中具有更高的稳定性，可以使得活性代谢物替诺福韦二磷酸更有效地输送到肝细胞。若想在肝细胞中达到相同的治疗浓度，与TAF相比，需要给予相对较高药物浓度的TDF[32-33]。2021年的一项真实世界研究（Real World Research/Study,RWR/RWS）还发现，从TDF转换为TAF治疗的患者，在病毒抑制、ALT正常化和肾功能稳定性等方面均有改善[34]。

中国《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》、美国《慢性乙型肝炎病毒感染管理治疗流程：2021修订版》、欧洲肝脏研究协会（EASL）《2017 EASL临床实践指南：乙型肝炎病毒感染的管理》等指南均建议行NAs治疗的患者在治疗前应检测血清肌酐水平和eGFR以评估这些患者的基线肾脏风险[1,27,35]。肾脏高基线风险包括以下一种或多种临床情况：失代偿期肝硬化、eGFR＜60 mL/min、控制不佳的高血压、蛋白尿、未控制的糖尿病、活动性肾小球肾炎、伴随的肾毒性药物和实体器官移植。《慢性乙型肝炎病毒感染管理治疗流程：2021修订版》中指出对这类高基线风险的患者，可将TDF换为TAF[27]。《2017 EASL临床实践指南：乙型肝炎病毒感染的管理》中指出，对于肾功能恶化或eGFR降低的CHB患者（包括进行透析、肾移植的患者），尤其是高龄人群的HBV治疗首选ETV和TAF，并且TAF在以前接受过LAM治疗的患者中更有优势，这与我国指南的观点是一致的[35]。《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》推荐血清学HBsAg阳性行肾移植的患者首选ETV或TAF进行抗HBV治疗[1]。同时《2017EASL临床实践指南：乙型肝炎病毒感染的管理》中还提出对于已应用ADV或TDF进行抗HBV治疗的患者，当发生肾脏或骨骼疾病或存在其他高危风险时，建议改用ETV或TAF[35]。ETV与TAF各有其优势，TAF耐药的发生率明显小于ETV，但从经济的角度而言，ETV或许是大多数肾移植患者的首选。若应用ETV出现耐药时，建议更换为TAF治疗[1]。尽管TAF已经被确定为治疗CHB患者的一种有效方法，但有关肾移植患者使用TAF的有效性和安全性的相关数据仍然十分有限。

2.2 抗HBV药物剂量 对于肾功能不全的患者，尤其当eGFR＜50 mL/min的情况下，应调整用药剂量，因为NAs可能通过肾小管损伤、细胞凋亡和线粒体毒性等多种机制引起肾毒性[36]。具体调整方案如下：在接受ETV治疗的患者中，若eGFR≥50 mL/min，则予以0.5 mg/d；若30≤eGFR＜50 mL/min，则予以0.25 mg/d或每2天给药0.5 mg；若10≤eGFR＜30 mL/min，则予以0.15 mg/d或每3天给药0.5 mg；若eGFR＜10 mL/min或进行血液透析治疗，则予以0.05 mg/d或每5～7天给药0.5 mg[37]。对接受TDF治疗的患者，若eGFR≥50 mL/min，则予以300 mg/d；若30≤eGFR＜50 mL/min，则每2天给药1次，每次300 mg；若10≤eGFR＜30 mL/min，则每3～4天给药1次，每次300 mg；若eGFR＜10mL/min且未进行血液透析治疗，不建议使用TDF。而在应用TAF治疗时，若患者eGFR≥15 mL/min或eGFR＜15 mL/min但接受血液透析治疗时均无需调整剂量[38]。2021年美国肝病学会更新的慢性乙型肝炎病毒感染管理治疗流程中也指出，TAF在应用上除eGFR＜15 mL/min外，其他情况均不需要调整剂量[27]。TDF复杂的用药方案会降低患者的依从性，而与TDF相比，TAF用药方案相对简单，在可行性上具有优势，患者依从性更好，长期再激活的风险更低，发生不良反应的概率也可能更小。

2.3 治疗的时机和疗程 CKD患者会经历包括肾功能衰竭、ESRD、血液透析或腹膜透析及肾移植等不同阶段，而HBV感染会一直伴随着整个过程[13]。即使行肾移植术后仍有可能再次出现移植物失功，甚至可能最终失去移植物并重新进行透析。根据肾脏疾病阶段的不同，抗HBV治疗开始时间和治疗持续时间可能也会有所不同。所有接受透析和肾移植治疗的患者都应筛查HBV血清标志物（至少包括HBsAg、抗-HBc、抗-HBs）。进行维持性血液透析的患者是HBV感染的高危人群，故有观点认为该类患者即使HBV血清学标志物阴性也建议接种乙肝疫苗[36]。所有血清学HBsAg阳性行血液透析或肾移植的患者均应就诊感染科，以便进一步评估和判断HBV感染所处阶段。

有关这类患者何时开始抗HBV治疗的观点发生了变化。既往的观点认为：与所有CHB患者相似，HBsAg阳性接受血液透析的患者的治疗指征是血清HBV DNA水平＞2 000 IU/mL、ALT升高以及肝活检或非侵入性纤维化标志物监测中至少有中度的肝组织学损伤[38-40]；所有行肾移植并接受免疫抑制剂治疗的HBsAg阳性的患者都应行抗HBV治疗，但推荐开始治疗的时间有区别。对于HBV DNA＞2 000 IU/mL的肾移植患者，NAs治疗应该从诊断为慢性乙肝开始，对于HBV DNA≤2 000 IU/mL的患者，NAs治疗应该在肾移植前两周开始，并且只要患者仍使用免疫抑制剂，NAs治疗就应该持续终生；《2012 EASL临床实践指南：乙型肝炎病毒感染的管理》对血清学HBsAg阴性但抗-HBc阳性的肾移植患者，是否需要进行NAs预防治疗未予以明确意见[38]。而《2017 EASL临床实践指南：乙型肝炎病毒感染的管理》则指出，无论是血液透析或肾移植的患者，只要血清HBsAg阳性，均建议立即予以NAs药物治疗[35]；同时明确指出血清学HBsAg阴性、抗-HBc阳性的患者不需要予以预防性抗HBV治疗，但必须监测HBV标志物，若出现HBsAg的血清学转换即HBsAg由阴性变为阳性，就应立即行NAs治疗；所有血清学HBsAg阳性的器官移植患者应在移植后终生抗HBV治疗，以预防或治疗HBV再激活[40]。

3 特殊情况下抗HBV的治疗策略

NAs治疗主要是通过抑制HBV的复制，进而降低肝硬化和HCC等发生的风险，但药物治疗并不能清除病毒，所以大多数患者需要长期服用药物治疗[41]。同时，长疗程的NAs药物治疗可能会出现病毒学突破、LLV等问题，而NAs药物的使用也可能造成肾功能的损害，因此对所有接受NAs治疗的HBV感染合并CKD的患者都应监测其治疗效果和肾脏安全性，并建议每3个月监测其HBV血清学标志物、HBV DNA定量和肝肾功能[1,16,35]。若出现上述病毒学突破、LLV等特殊情况时，应该及时识别并优化抗HBV治疗策略。

《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》中将病毒学突破定义为：在NAs药物治疗依从性良好且未更改治疗的情况下，血清HBV DNA定量水平比治疗中最低值升高超过1 lg IU/mL，或转阴后复阳，且在1个月内用相同的试剂及检测方法进行了验证，可伴或不伴肝功能升高[1]。众所周知，对于初治的CKD患者首选高耐药基因屏障的药物，但若此时CKD患者抗HBV治疗后仍出现病毒学突破，首先应排除是否存在抗HBV治疗依从性差的问题，并及时给予挽救治疗，对于既往使用ETV治疗的患者，建议更换为TAF；若患者对ETV和ADV均耐药，则建议更换为ETV联合TAF治疗[42]。

长期接受规范的NAs治疗的患者中，有一部分患者血清HBV DNA持续或间歇性的低水平检出阳性，即出现LLV问题，长期的LLV可能与肝纤维化进展甚至肝癌的发生有关。目前国内外对LLV尚未有公认的定义，有学者将LLV定义为持续性或间歇性检测到HBV DNA＜2 000 IU/mL[43]；而美国肝病学会在2018年的慢性乙型肝炎指南中将LLV定义为HBV DNA＜2 000 IU/mL但仍能被检测到的状态（最低检测下限为10 IU/mL），同时该指南建议处于LLV状态的患者应继续当前抗HBV方案治疗[40]。当出现LLV时应首先明确是否为长期LLV状态，建议对于长期处于LLV状态的患者及时更换抗病毒效力更强、耐药屏障更高的抗HBV药物。目前有观点认为，对存在LLV的患者，建议在加用或者换用NAs治疗的基础上可考虑加用IFNs联合治疗[44]。但由于透析或肾移植患者的特殊性，并不建议使用IFNs，因而目前针对这类特殊人群出现LLV如何处理仍有待进一步研究。

4 结语

CKD合并HBV感染的人群基数巨大，应高度重视这类人群的抗HBV治疗，尤其是行肾移植围手术期的患者。根据现有的数据及相关指南，同时考虑到患者依从性等因素，建议对于有任何程度的肾功能障碍和行血液透析或肾移植肾脏替代治疗的CHB患者选用ETV和TAF抗HBV治疗，并对这类患者定期随访，监测患者的HBV血清学标志物、HBV DNA定量及肝肾功能等指标，若出现病毒学突破或存在LLV的情况及时对药物进行调整。