预防性使用水解蛋白配方奶对早产儿胃肠道疾病及体格生长影响的Meta分析

向祾祾 胡源源 夏旭花 华子瑜

（重庆医科大学附属儿童医院新生儿科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地/儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014）

母乳是国内外公认的新生儿肠内营养首选天然食物［1-3］。配方奶作为母乳喂养的补充和替代被广泛使用，根据蛋白质是否水解，可将配方奶分为整蛋白配方奶和水解蛋白配方奶，其中水解蛋白配方奶是通过加热、超滤、水解等加工处理，将大分子的牛奶蛋白转化为小分子的短肽甚至游离氨基酸的形式，包括部分水解蛋白配方奶、深度水解蛋白配方奶、氨基酸配方奶。越来越多的研究发现，与整蛋白配方奶相比，水解蛋白配方奶能加快胃肠道转运，促进胃排空，减少喂养不耐受、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）等胃肠道疾病的发生，更易被发育不成熟的胃肠道所接受，从而更快速地建立全肠内喂养，减少肠外营养使用时间，减少感染等不良反应的发生［4-5］。也有研究表明，近20年来婴儿食物蛋白过敏的风险明显增加［6］。临床上水解蛋白配方奶多被用于中重度牛奶蛋白过敏患儿的治疗及过敏高风险患儿的预防［7-8］，近年来在早产儿和高危儿中的运用也明显增加。但值得担忧的是，水解后的配方奶的渗透压增高，高渗液通过胃肠道可能增加肠道感染的风险；水解蛋白配方奶与整蛋白配方奶在能量、碳水化合物、脂质和微量营养素的种类和含量分面存在差异，影响营养物质的吸收及稳定性，最终影响新生儿营养需求及体格发育，水解蛋白配方奶的安全性仍有较大争议［9-10］。

目前，预防性使用水解蛋白配方奶在减少早产儿胃肠道疾病的发生及对体格发育的影响方面尚缺乏可靠的循证医学证据。本文就目前已发表的关于早产儿预防性使用水解蛋白配方奶的临床随机对照试验进行Meta分析，为水解蛋白配方奶的临床应用提供循证学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索中文数据库（中国知网、万方、维普）及英文数据库（PubMed、Embase、Cochrane Library），检索时间为各数据库建库至2021年9月1日。追踪综述和系统评价的原始文献，以补充获取相关文献。当试验报告资料不详或缺乏时，通过邮件联系作者获取。

中文检索词为：“早产儿”“新生儿”“低出生体重儿”“水解配方”“水解蛋白”“水解酪蛋白”“水解乳清蛋白”“低敏配方”“适度水解”“部分水解”“深度水解”“广泛水解”“胃肠道”“消化道”“体格发育”。英文检索词为：“infant”“newborn”“neonate”“preterm”“prematurity”“premature”“preemie”“low birthweight”“low birth weight”“lbw”“vlbw”“elbw”“hydroly*”“hypoallergenic”“amino acid-based”“gastrointestinal”“child development”“intolerance”“growth”。

1.2 文献纳入标准和排除标准

纳入标准：（1）检索时间为自建库至2021年9月1日，语种限定为中文和英文。（2）研究设计类型为随机对照试验。（3）研究对象为早产儿，日龄＜28 d。（4）干预措施：所有新生儿接受配方奶喂养。混合喂养新生儿的母乳喂养量小于总喂养量的30%。在父母知情同意的前提下，试验组予水解蛋白配方奶喂养，对照组则喂养具有相同蛋白质来源的普通配方奶，或试验组和对照组为两种水解程度不同的配方奶。配方奶的蛋白质来源为牛奶蛋白，干预时间至少为2周。排除标准：（1）研究对象患有先天性消化道畸形、遗传代谢性疾病及其他严重先天性异常的文献；（2）研究对象纳入研究前已出现NEC［8］、食物蛋白过敏性肠炎［9］、喂养不耐受［10］等相关消化道症状的文献；（3）未提供充分原始数据且索取无果，无法获取原文的文献。

1.3 结局指标

主要指标包括：（1）NEC（≥Ⅱ期）和喂养不耐受的发生情况。NEC诊断参照Bell分级的标准［11］。喂养不耐受的诊断参照美国2003年儿科学会指南［12］，满足以下任意一项者即可诊断：严重的腹部膨胀或变色；肠穿孔征象；明显血便；胃潴留量≥间隔喂养2～3次总量的25%～50%；胆汁反流或呕吐；严重呼吸暂停或心动过缓；严重心肺功能不全。

（2）生长参数：体重、身长和头围的增长速度。体重增长速率［g/(kg·d)］=［1 000×ln（研究结束时体重/出生体重）］/（研究结束时日龄-恢复至出生体重日龄）。身长和头围增长速率（cm/周）=（研究结束时测量值-出生测量值）/研究周数。

次要指标包括：（1）达到全肠内喂养的时间（喂养量达每日150 mL/kg）；（2）住院时间。

1.4 文献资料提取和质量评价

通过NoteExpress软件自动查重后去除重复文献，由第1和第2作者独立进行文献筛选、质量评价和资料提取。上述2人意见不一致时，与第3作者严格按照纳入标准和排除标准共同讨论后决定。依据改良的Jadad评分法对文献进行质量评价［13］：1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。最终纳入高质量文献进行分析。

1.5 数据提取

数据提取内容包括：（1）纳入文献的基本信息：文题、作者、出处、发表时间等；（2）研究对象的基本特征：样本量、胎龄、出生体重、入组日龄等；（3）干预措施：包括肠内营养种类选择、喂养开始及持续时间等；（4）主要和次要结局指标。

1.6 统计学分析

运用RevMan 5.3软件进行资料分析。计数资料使用相对危险度（relative risk，RR）、计量资料使用均数差（mean deviation，MD）作为效应指标，计算各效应量的95%可信区间（confidenceinterval，CI）。P＜0.05为差异有统计学意义。纳入研究结果间的异质性采用Q检验及I2检验进行分析。若I2≤50%、P＞0.1，采用固定效应模型进行合并分析；如I2＞50%、P＜0.1，采用随机效应模型进行合并分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索出1 463篇文献，符合纳入标准和排除标准的文献共15篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究质量评价结果与基本特征

Jadad评分质量评价显示，在筛选出的15篇文献中，8篇［14-21］评分为2～3分，为低质量研究，不纳入最终分析。最终纳入7篇随机对照试验［22-28］进行分析，含500名早产儿。试验组使用水解蛋白配方奶喂养，对照组使用普通配方奶（整蛋白配方奶）喂养。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 Meta分析结果

纳入6篇文献［22-23，25-28］分析预防性使用水解蛋白配方奶喂养后发生NEC的风险，各研究间无显著异质性（I2=0%，P=0.80），使用固定效应模型合并分析。Meta分析显示，与整蛋白配方奶相比，水解蛋白配方奶可显著降低发生NEC的风险（RR=0.40，95%CI：0.17～0.95，P=0.04）。其中深度水解蛋白配方奶与整蛋白配方奶相比可显著降低发生NEC风险（RR=0.33，95%CI：0.12～0.88，P=0.03），而部分水解蛋白配方奶与整蛋白配方奶相比发生NEC的风险差异无统计学意义（RR=0.95，95%CI：0.14～6.60，P=0.96）。见图2。

图2 水解蛋白配方奶喂养对早产儿发生NEC风险的森林图

共2篇文献［27-28］研究了水解蛋白配方奶喂养后发生喂养不耐受的风险，试验组均使用深度水解蛋白配方奶，两研究间无显著异质性（I2=0%，P=0.37），使用固定效应模型合并分析。Meta分析显示，与整蛋白配方奶相比，深度水解蛋白配方奶可显著降低发生喂养不耐受的风险（RR=0.40，95%CI：0.21～0.76，P=0.005）。见图3。

图3 水解蛋白配方奶喂养对早产儿发生喂养不耐受风险的森林图

2篇文献［24，28］研究水解蛋白配方奶对早产儿体重、身长、头围3个体格发育指标的影响，另有3篇文献仅对体重增长速度进行详细分析［22，25，27］。体重增长速度在各研究间存在显著异质性（I2=77%，P=0.002），使用随机效应模型合并分析；身长（I2=0%，P=0.79）、头围（I2=0%，P=0.79）在各研究间无显著异质性，使用固定效应模型合并分析。Meta分析显示，与整蛋白配方奶相比，水解蛋白配方奶对 体 重（MD=-1.03，95%CI：-3.47～1.41，P=0.41）、身长（MD=-0.01，95%CI：-0.12～0.14，P=0.88）、头围（MD=-0.05，95%CI：-0.12～0.02，P=0.17）增长的影响差异无统计学意义。见图4～6。

图4 水解蛋白配方奶喂养对早产儿体重增长影响的森林图

4篇文献［22-23，26，28］分析了水解蛋白配方奶喂养后达到全肠内营养的时间，其中2篇［23，26］未给出明确的标准差，予以排除Meta分析。纳入分析的2篇文献［22，28］间无显著异质性（I2=44%，P=0.18），使用固定效应模型合并分析。与整蛋白配方奶相比，水解蛋白配方奶可能延后早产儿达到全肠内营养的时间（MD=3.48，95%CI：1.26～5.71，P=0.002），见图7。3篇文献［26-28］分析了水解蛋白配方奶对平均住院时间的影响，其中1篇［26］未明确标准差，予以排除Meta分析。其余2篇［27-28］试验组均为深度水解蛋白配方奶喂养，研究间无显著异质性（I2=0%，P=0.40），使用固定效应模型合并分析。与整蛋白配方奶相比，深度水解蛋白配方奶喂养可减少早产儿的住院日（MD=-3.17，95%CI：-5.68～-0.66，P=0.01），见图8。

图5 水解蛋白配方奶喂养对早产儿身长增长影响的森林图

图6 水解蛋白配方奶喂养对早产儿头围增长影响的森林图

图7 水解蛋白配方奶喂养对早产儿达全肠内喂养时间影响的森林图

图8 水解蛋白配方奶喂养对早产儿住院时间影响的森林图

3 讨论

Mennella等［29］的随机对照试验提示，水解蛋白配方奶喂养与整蛋白配方奶喂养相比，在发生喂养不耐受及胃排空时间方面并无明显差异，而水解后的配方奶的渗透压增高，可能增加NEC的风险，减缓体重的增长，该研究纳入对象为足月新生儿。Ng等［10］纳入了11项小型随机对照试验进行系统评价发现，与标准配方奶相比，使用水解蛋白配方奶喂养早产儿并不影响发生喂养不耐受或NEC的风险，也不会影响早产儿的身长和头围增长，但会增加体重增长减慢的风险。该研究中有4篇文章为低质量文献，不能获得原始研究方案。本Meta分析发现早产儿预防性使用水解蛋白配方奶（尤其是深度水解蛋白）较整蛋白配方奶发生NEC的风险小，与既往研究［10，29］不同，这可能与人群特征和区域间医疗活动差异相关。本Meta分析还显示，与整蛋白配方奶喂养相比，深度水解蛋白配方奶喂养后，早产儿发生喂养不耐受的风险低，但该指标分析仅包括了2项来自中国的研究［27-28］。本Meta分析还发现，水解蛋白配方奶喂养可能延后早产儿达到全肠内营养的时间，深度水解蛋白配方奶喂养可减少早产儿的住院日，但证据均只来源于2篇文献。

虽然现阶段已有部分大样本的随机对照试验正在开展［30-32］，但研究对象为足月新生儿，主要关注水解蛋白配方奶喂养对体格生长的影响。因此，与整蛋白配方奶相比，早产儿预防性使用水解蛋白配方奶发生NEC、喂养不耐受等胃肠道疾病的风险如何，仍需进一步开展多中心合作研究验证。本研究中水解蛋白配方奶组发生NEC的风险明显降低，但亚组分析提示部分水解蛋白配方奶组发生NEC的风险与整蛋白组相当。这提示对于不同程度水解配方奶对早产儿临床结局的影响有一定差异，因此在之后的系统评价中，在证据数量允许的情况下，将不同程度水解蛋白配方奶作为独立的分组依据更具科学性。

食物蛋白过敏是预防性使用水解蛋白配方奶对胃肠道疾病影响的又一热点话题［9］，但本研究纳入的患儿日龄小，食物蛋白过敏性肠炎等过敏性疾病的诊断困难，因此未对预防性使用水解蛋白配方奶后患儿的过敏性疾病进行分析。

本研究的局限性包括：（1）纳入研究对象的胎龄、出生体重、日龄、加奶速度及干预时间不同；（2）各研究使用的配方奶粉品牌不同，各品牌奶粉在能量、蛋白质含量、碳水化合物、脂肪等方面种类及含量不同；（3）虽然纳入的试验中表明使用了双盲，但因为水解蛋白配方奶在气味及口感方面与整蛋白配方奶不同，有时候对家长及医护人员无法真正做到施盲；（4）纳入文献数量及样本量较少，部分影响患儿结局的指标难以进行有效合并。

综上，本Meta分析显示，与整蛋白配方奶相比，预防性早期使用水解蛋白配方奶可能可减少早产儿NEC和喂养不耐受的发生，同时满足早产儿的体格生长所需。但目前检索出的文献数量及证据质量有限，尚不能支持常规在早产儿中预防性使用水解蛋白配方奶，仍需更多大样本、多中心随机对照试验进一步验证。