个体化预测胃结直肠癌患者术后下肢静脉栓塞的风险及列线图模型的建立

李秀萍 葛智慧

下肢静脉栓塞(lower deep venous thrombosis，LDVT)是临床肿瘤外科术后严重的并发症之一，多是由于恶性肿瘤、术中血管创伤、术后长期卧床休息等引起血液在血管内出现异常凝结，严重者血栓脱落可并发肺栓塞，危及生命[1]。LDVT不仅增加了患者的痛苦，同时也增加了治疗难度[2]。胃结直肠癌(gastrocolorectal cancer，GC)是一种常见的消化道恶性肿瘤，近年来发病率不断增加，与传统外科切除手术相比，腹腔镜微创治疗技术凭借其创伤微小、出血较少、术后恢复时间较短等特点现逐渐得到GC患者与临床医师的广泛认可[3]。然而随着GC患者腔镜手术的不断增加，腹腔镜术后LDVT等并发症的报道也逐年增加，影响患者肢体基本功能的恢复，严重者可能引发肾衰竭等并发症[4]。GC根治术后并发LDVT不仅降低了疾病的治疗效果，增加了痛苦与治疗费用，同时严重影响了患者预后，因此GC患者临床资料中应注重LDVT的预防[5]。有关资料显示，肿瘤分期、年龄、呼吸衰竭等因素可能会导致大肠癌患者血液凝集状态发生改变，术后并发LDVT的概率明显增加[6]。然而目前对于GC患者术后并发LDVT的危险因素研究较少，为此，本研究选取我院2018年1月至2020年11月收治的120例GC患者为研究对象，探讨GC患者术后并发LDVT的危险因素并建立相应的列线图预测模型，为患者预后提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析我院2018年1月至2020年11月收治的120例GC患者的病例资料，根据患者术后是否发生下肢静脉栓塞将患者分为发生组(n=10)和未发生组(n=110)。下肢静脉栓塞的诊断均由下肢深静脉造影及多普勒超声确诊。纳入标准：①经病理诊断为胃、结直肠癌的患者[7]；②均行腹腔镜下根治术；③患者术前肝肾功能无异常，凝血功能无异常；④入院后未进行预防性抗凝治疗。排除标准：①GC为良性，不需行根治术治疗的患者；②合并其他恶性肿瘤患者；③因故长期服用可影响凝血功能的药物；④治疗前已存在不同类型静脉栓塞患者；⑤病理资料及回访记录不全患者。

1.2 观察指标

调取并回顾性分析所有纳入患者的一般资料，包括性别、年龄、BMI、高血压史、高脂血史、糖尿病史、冠心病史、静脉栓塞史、肿瘤分期、肿瘤压迫、术中出血量、输血、放化疗史、溶栓治疗史、卧床时间、血管过度暴露、术后止血药应用、术中并发症、静脉穿刺次数、呼吸系统疾病及术中感染等信息。通过对比下肢静脉栓塞发生组与未发生组患者以上指标的差异，分析其独立风险因素。

1.3 统计学分析

所有患者数据应用SPSS 20.0软件进行纳入并统计分析，计数资料均用例数表示，采用卡方检验，P<0.05表示数据差异有统计学意义。采用Logistic回归对独立风险因素进行筛选，采用R(R3.6.0)软件对筛选出的独立危险因素建立列线图模型，并应用rms程序包和Bootstrap法构建验证集模型对列线图预测模型进行验证，计算一致性指数(C-index)、制作ROC曲线。

2 结果

2.1 两组基本信息资料单因素分析

两组患者中年龄、高血压史、高脂血史、糖尿病史、冠心病史、静脉栓塞史、肿瘤压迫、术中出血量、输血、溶栓治疗史、卧床时间、血管过度暴露、术后止血药应用、术中并发症、静脉穿刺次数及术中感染的数据差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 多因素Logistic回归分析结果

根据GC患者术后是否发生LDVT将患者分为发生组与未发生组，通过一般基本信息资料对比结果，对年龄、高血压史、高脂血史、糖尿病史、冠心病史、静脉栓塞史、肿瘤压迫、术中出血量、输血、溶栓治疗史、卧床时间、血管过度暴露、术后止血药应用、术中并发症、静脉穿刺次数及术中感染等数据作二元Logistic回归分析，结果表明：年龄、高血压史、糖尿病史、冠心病史、肿瘤压迫、术中出血量、溶栓治疗史、血管过度暴露、术后止血药应用及术中并发症的P值大于0.05，因此予以剔除，筛选出高脂血史(OR=2.924，95%CI：2580～8.730)、静脉栓塞史(OR=2.041，95%CI：1.131～7.536)、输血(OR=2.435，95%CI：1.152～4.845)、卧床时间(OR=1.382，95%CI：2.499～6.087)、静脉穿刺次数(OR=1.495，95%CI：2.339～5.169)、术中感染(OR=3.024，95%CI：1.340～6.898)为胃结直肠癌患者术后是否发生LDVT的独立危险因素，且数据差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 个体化预测GC患者术后下肢静脉栓塞的风险模型的建立与验证

本研究基于筛选出的独立危险因素建立了预测GC患者术后发生下肢静脉栓塞的列线图模型。并通过将建模集原始数据重复抽样1000次后(Bootstrap 法)对模型进行内部验证，对比建模集与验证集差异。

结果显示：建模集和验证集的C-index指数分别为0.837(95%CI：0.790～0.884)和0.828(95%CI：0.785～0.871)；两组的校正曲线均与标准曲线拟合较好，见图1；两组ROC曲线下面积(AUC)分别为0.837和0.828，见图2，证明本次模型具有良好的预测精准度。

图1 列线图模型的校正曲线验证

图2 列线图模型的ROC曲线验证

3 讨论

现代医学研究发现，LDVT的发生主要与3大因素有关，即血液高凝集状态、静脉血管壁的损伤以及血液流变学状态，近年来的研究结果逐渐证实LDVT的上述机制[8]。近年来腹腔镜手术数量不断增加，越来越多的GC患者选择腹腔镜手术治疗，腹腔镜手术虽创伤较小，但由于术中建立气腹以及腹压增加，使GC患者静脉回流显著减慢，增加了患者发生LDVT的风险，国内外文献报道发生率高达36%，LDVT一旦发生可能危及生命[9]。我国LDVT的发生率虽低于西方发达国家，但生活方式的不断改变也逐渐增加了LDVT的发生率，成为肿瘤外科患者健康杀手之一[10]。因此，分析并找出影响LDVT形成的危险因素并在早期干预，对降低LDVT发生率具有重要意义。

本研究采用单因素和多因素Logistic回归分析法筛选出存在高脂血史、静脉栓塞史、术中存在输血、卧床时间≥10天、静脉穿刺次数≥5次、存在术中感染为GC患者术后是否发生LDVT的独立危险因素(P<0.05)。根据流行病学数据[11]统计，GC的发生人群多为高龄，患者自身合并高血压、高血脂、心脏病等多种基础病症。老年患者的血管逐渐趋于老化，血管壁弹性较差，如若再患有高脂血症，将使得血管中存在红细胞、纤维蛋白及血小板异常聚集等情况，严重影响患者血液流通，极易引发静脉栓塞的发生[12]。本研究中，高龄、高血压等因素未纳入独立风险因素，可能与样本量较小有关，后期需进一步加大样本进行验证，但高脂血症普遍存在于发生组患者中(P<0.05)，与以往研究结果一致。存在既往静脉栓塞史，普遍被认为是GC患者发生LDVT的重要危险因素[13]。有数据显示，LDVT患者中存在19%的患者存在静脉栓塞史[14]，其发生概率是无静脉栓塞史患者的8倍，同时，5年内LDVT再发生率高达26%[15]，对患者预后有着极其严重的影响。术中因出血过多等因素进行输血，作为GC患者发生LDVT的独立风险因素，可能与血库中的存血颗粒及细胞碎片较多、血液粘稠度高有关[16]，上述问题均会促进血管中血栓的形成，从而发生LDVT。GC患者治疗后，常因限制行动而卧床时间长，有研究[17]指出，卧床时间越长，对患者下肢血液循环影响越重，血液常淤积在下肢，回流速度慢甚至无法回流，极易引发LDVT的发生。本研究中，卧床时间大于10天的患者发生LDVT几率是卧床时间小于10天的2.328倍，与既往研究一致。患者在术后一段时间内禁止饮食，体液不断减少，血液逐渐形成高凝状态，同时，为供给患者营养，多次行静脉穿刺，造成血管内壁的损害。有研究[18]显示，多次的静脉穿刺，极易损伤血管内皮，使胶原纤维和凝血因子暴露及释放，从而促使血栓的形成。术中并发感染，同样也是发生LDVT的危险因素。有随机试验结果[19]显示，发生感染时，机体大量分泌炎性物质，激活瘤体细胞和单核细胞，使血液血流状态发生改变，导致LDVT的发生。

基于以上筛选出的独立危险因素，建立了预测GC患者发生LDVT的列线图模型，同时为验证预测模型的准确性，采用内部验证的方式建立验证集，对模型进行了进一步的预测效能检验，结果显示建模集和验证集的C-index指数分别为0.837(95%CI：0.790～0.884)和0.828(95%CI：0.785～0.871)，两组ROC曲线下面积(AUC)分别为0.837和0.828，校正曲线均与标准曲线拟合较好。因此本研究中构建的列线图模型可清晰的反映GC患者发生LDVT的危险因子的影响程度，具有使用方便、直观连续的优势。患者及医务工作者可根据列线图中各项危险因素进行转换，获取各危险因素的相应赋分值并计算总分值，个体化预测GC患者发生LDVT的概率，进而指导临床。

综上所述，高脂血史、静脉栓塞史、术中存在输血、卧床时间≥10天、静脉穿刺次数≥5次、存在术中感染为GC患者术后是否发生LDVT的独立危险因素(P<0.05)，基于危险因素建立的列线图模型可有效预测和量化GC患者术后发生LDVT的风险，有助于改善GC患者的预后。本次研究的局限性在于：①单中心小样本量的试验，并没有在多中心进行广泛的临床试验，较为局限；②危险因素对GC患者术后发生LDVT的影响机制尚未完全明确，故本次护理模型尚需纳入更大样本、更明确的影响因子的研究予以进一步验证。