慢性心力衰竭经皮肾交感神经射频消融术临床疗效meta分析

邵婷凯， 郜俊清， 刘宗军， 李彩荣

心力衰竭（Heart failure，HF）治疗已取得重大进步，但病死率仍居高不下，5年生存率仅50%［1］。目前药物治疗是主要处理手段，多种药物有确切疗效，但仍有相当大比例患者出现症状恶化，迫切需要寻求新疗法。近年越来越多研究发现自主神经系统在HF发病和病程中起重要作用。交感神经过度激活与HF不良预后有关［2］。早在2009年Krum等［3］报道采用经皮肾交感神经射频消融术（renal sympathetic denervation，RDN）治疗顽固性高血压患者，主要通过肾动脉消融降低全身交感神经及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活，实现显著降低血压作用。既往研究证实RDN治疗高血压安全有效［4-6］。Davies等［7］2013年首次报道采用RDN治疗HF，结果显示安全有效。多项研究表明RDN治疗心律失常，尤其是HF具有一定临床效果。肾脏交感神经激活与HF发病及预后相关，自主神经调控可能是未来HF治疗的重要方向之一。目前关于RDN治疗HF的临床研究较少，尤其缺乏大样本研究报道。本文汇集现已发表的RDN治疗慢性HF随机对照试验（RCT）研究文献行meta分析，现将结果报道如下。

1 材料与方法

1.1 检索方法

计算机检索2000年1月至2020年9月RDN在慢性HF患者中应用的随机对照研究文献。通过PubMed数据库以关键词检索：“renal denervation”OR“renal sympathetic”AND“heart failure”；同时在中国学术期刊数据库（CNKI）、万方知识服务平台及维普中文期刊数据库以题名或关键词检索：“肾动脉去交感神经术”或“肾去交感消融术”或“肾去交感”，“心力衰竭”或“心衰”。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入标准：①前瞻性RCT研究；②所有研究对象均诊断为HF（射血分数保留或不保留）；③采用RDN术作为干预治疗的研究；④有单纯药物治疗作为对照组；⑤随访时间≥6个月。排除标准：①研究数据资料不完整或无法获取全文；②综述、评论、meta分析、病例报道文献；③患者样本量＜10。

1.3 数据结果评价和文献可靠性鉴定

由1名评价员按预定数据从纳入的研究文献中完成提取，另1名评价员进行检查核对。提取数据包括试验研究设计、研究对象基线资料（包括一般情况、干预措施前情况）、试验研究终点指标等。评价所有研究文献中6～12个月随访期主要结果：①左心室射血分数（LVEF）变化；②6分钟步行试验（six minute walk test，6MWT）变化；③诊室血压平均收缩压（SBP）/舒张压（DBP）变化。

由2名评价员各自独立阅读研究文献标题和摘要，初步筛选并纳入相关研究；进一步阅读初筛文献全文，明确试验研究设计细节，以评价是否最终纳入。严格根据纳入和排除标准判定纳入文献。2名评价员对文献是否纳入出现意见分歧时，双方讨论或与第3名评价员商量，最终由后者对文献进行核查及质量评价［8］。

1.4 统计学分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件对数据进行meta分析。按意向治疗分析方法处理资料。对所有纳入的文献中RDN组与对照组患者LVEF、诊室血压、6MWT进行分析。计数资料以比值比（OR）作为效应量表示结果，计量资料用加权均数差（WMD）和方差分析，两者均以95%CI表示。

2 结果

2.1 研究文献纳入与鉴定

从PubMed、CNKI、万方及维普数据库共检索到168篇文献，根据主题要求剔除137篇，再根据文献类型、研究对象及随机对照原则等标准剔除23篇，最后纳入文献8篇［9-16］。

2.2 文献特征

8篇文献共纳入275例患者，其中接受RDN治疗患者140例，对照组135例。8篇文献均属临床RCT研究，研究随访期均为6个月以上。8篇研究文献基本特征见表1。

表1 纳入研究文献基本特征情况表

2.3 试验研究终点指标

随访6～12个月，8篇文献中对患者LVEF测定结果显示，RDN组LVEF值明显高于对照组，其变化为7.61%（95%CI：6.21～9.01），P＜0.01，见图1；8篇文献中有6篇对6MWT测定结果显示，RDN组6MWT值明显高于对照组，其变化为1.01%（95%CI：0.73～1.30），P＜0.01，见图2；有6篇对血压值测定结果显示，两组SBP变化为-0.09%（95%CI：-0.35～0.17），P＞0.01，DBP变化为-0.06%（95%CI：-0.32～0.20），P＞0.01，见图3。

图2 RDN组和对照组治疗前后6MWT值差异森林图

图3 RDN组和对照组治疗前后诊室平均SBP/DBP变化森林图

2.4 发表偏倚

采用漏斗图评估文献研究结果的发表偏倚，结果显示SBP和DBP在测试中显示有发表偏倚，其他结果无明显发表偏倚，见图4。

图4 评估文献研究结果发表偏倚的漏斗图

3 讨论

图1 RDN组和对照组治疗前后LVEF值差异森林图

高血压是常见心血管疾病的高危因素，有效控制血压可降低靶器官损害，减少心血管意外事件发生。尽管目前药物治疗高血压已足够成熟，但仍有15%～20%患者发展为难治性高血压［17］，如何更好地控制血压成为一大难题。2009年、2010年先后开展的Symplicity HTN-1试验研究［3］、Symplicity HTN-2试验研究［18］发现RDN治疗高血压成效明显，RDN治疗难治性高血压逐渐成为研究热点。然而2014年Symplicity HTN-3试验研究［19］却显示RDN并不能显著降低患者血压。由于该结果未达到临床试验预期，该治疗受到质疑。不过随后几项研究［20-21］结果又再次验证RDN能安全有效地降低血压，该治疗迎来新的转折，并于2020年成功获得美国食品药品管理局（FDA）批准为难治性高血压的有效治疗手段，为高血压治疗提供了更多选择。HF特征是交感神经活性增加，RDN治疗可降低交感神经激活［3］。临床研究已报道，在交感神经活动增加情况下，基于导管的RDN可能对难治性高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停和心律失常有益［3，20-21］。此外，有动物实验研究发现RDN可改善心功能和抑制心肌重塑［22-24］。2013年，RDN首次由Davies等［7］应用于HF临床治疗，7例患者RDN治疗后随访6个月，结果显示临床症状改善，6MWT明显提高，且随访期间无明显血压下降及不良事件发生。此后多项临床研究进一步验证RDN治疗HF的有效性和安全性［25-27］。本研究纳入8项前瞻性RCT研究文献，入选275例患者随访6～12个月，虽有其中3项研究［13-16］中报道几例轻微不良事件，如治疗后即刻观察到轻微肾动脉内皮损伤［16］（随访6个月均完全愈合），但未发生急性肾动脉狭窄、夹层等严重不良事件，最重要的是该轻微不良事件与难治性高血压研究中的报道相同，说明并非RDN治疗HF患者所特有。此外，本meta分析中RDN并未显著降低血压，因为作为一重要的安全考虑因素，本组HF患者大多血压正常。RDN虽为有创治疗手段，但其安全性较高，可作为HF治疗方式。近期一项meta分析结果显示RDN治疗HF安全有效［28］。本meta分析中观察到RDN治疗潜在益处不能扩展至HF早期或射血分数（EF）保留患者。

本研究优势是基于综合全面的检索和严格的文献质量筛选，纳入的8篇文献均为RCT，可很好地说明研究结果；疗效指标明确，可直接对比RDN与单纯药物治疗HF的临床效果；干预措施相对统一，可客观反映真实结果；随访期均超过6个月，可较为准确地反映这两种治疗方法中远期有效性和安全性。局限性在于目前有关RDN治疗HF的临床研究报道仍然有限，所纳入文献属于单一研究类型；纳入研究文献较少，无法获取全文的文献未予纳入，可能会有一定偏倚；纳入文献随访时间不完全相同；样本量仍较小，因此验证强度受到一定限制。

总之，作为一种治疗慢性HF新手段，RDN安全有效，可有效改善患者心脏功能并提升运动耐量。RDN治疗HF临床研究报道目前还较少，需更多大样本临床研究加以验证。