常规化疗联合阿帕替尼治疗二线及以上治疗失败的晚期大肠癌患者的临床疗效及其对肿瘤标志物的影响

黄邵斌,戴银霞,邹彬,曾先华

大肠癌是临床上较常见的一种肿瘤疾病，病症造成的危害较大，涉及直肠癌、结肠癌两种类型，近年由于人们生活习惯、饮食习惯的改变，导致该病发病率呈逐年增高趋势，严重威胁患者的身体健康[1]。大肠癌源于大肠腺上皮，可发生于各段大肠，多发于直肠、乙状结肠，其肿瘤呈多发性，可见同时瘤(半年内同时间点存在2个及以上)、异时瘤(不同时间节点存在2个及以上肿瘤)，病死率较高。目前该病症的发病机制尚不明确，多认为与环境、饮食结构、生活方式等有关联，部分特殊类型的大肠癌可能与遗传因素存在关联，患者发病后症状可见便血、腹痛、体质量下降、贫血等，随着病情进一步加重，患者可出现腹部包块、粪便性状改变，但疾病初期可能存在隐匿性，导致部分患者发现时疾病已发展至中晚期，增大了治疗难度。晚期大肠癌患者通常选择化疗来控制病症进展，但部分患者在常规一、二线标准化疗后不显效[2-3]。随着医疗技术的发展，临床逐渐研究出血管靶向药物，常用于治疗二线治疗失败的晚期大肠癌患者。本研究旨在探讨常规化疗联合阿帕替尼治疗二线及以上治疗失败的晚期大肠癌患者的临床疗效及其对肿瘤标志物的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年7月—2022年6月南华大学附属长沙中心医院收治的二线及以上治疗失败的80例晚期大肠癌患者作为研究对象。纳入标准：(1)TNM分期为Ⅲb～Ⅳ期；(2)年龄>40岁；(3)预估生存期>3个月；(4)首次确诊，且经一、二线治疗失败；(5)依从性良好；(6)病例资料完整；(7)至少存在1个可评估、测量的靶病灶。排除标准：(1)既往有精神疾病、大肠手术史者；(2)合并其他肿瘤疾病者；(3)无法耐受药物不良反应者；(4)对本研究药物过敏者。采用盲信封盲抽签方式将患者分为A组和B组，各40例。A组中男19例，女21例；年龄43～68(57.47±2.21)岁。B组中男22例，女18例；年龄44～69(57.56±2.23)岁。2组性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经南华大学附属长沙中心医院伦理委员会审核批准。患者/家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 A组 A组患者采用常规化疗治疗，即予以紫杉醇(PTX)类(生产企业：云南汉德生物技术有限公司，国药准字H10960322)、盐酸伊立替康(CPT-11)(生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20040711，规格：100 mg)类或氟尿嘧啶(5-Fu)(生产企业：海南中化联合制药工业股份有限公司生产，国药准字H20051627，规格：0.5 g)类化疗方案，连续治疗4周。

1.2.2 B组 B组患者在A组基础上联合甲磺酸阿帕替尼片(生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140105，规格：0.425 g)治疗，初次药物剂量为425 mg，餐后30 min口服，1次/d，而后根据患者的各指标变化进行药量调整，单次剂量可下调至250 mg，1次/d，但需要注意剂量下调后不可再回调剂量，且患者在治疗期间仅可调整1次剂量，连续服药4周。观察患者在治疗期间毒副反应发生情况，如出现严重反应则需立即停止治疗，并通知医生处理。

1.3 观察指标与方法 (1)临床疗效：以实体瘤疗效评价标准(RECIST)判断临床疗效，完全缓解：治疗4周后，患者肿瘤病灶缩小率>80%，且未出现新病灶；部分缓解：治疗4周后，患者肿瘤病灶缩小50%～80%，无新病灶出现；稳定：治疗4周后，患者肿瘤病灶缩小率<50%；进展：患者症状无变化或出现新病灶。临床缓解率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。(2)实验室指标:分别于治疗前及治疗4周后抽取患者静脉血，离心处理，采用酶联免疫吸附法检测患者肿瘤标志物，包括糖类抗原19-9(CA19-9)、糖类抗原242(CA242)、抗热休克蛋白-60抗体(HSP60)；应用酶标仪测定患者血管生成指标，包括血管内皮生长因子(VEGF)、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)。(3)不良反应：记录患者治疗期间蛋白尿、手足皮肤反应、乏力发生情况。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 B组临床缓解率为62.50%，高于A组的35.00%(χ2=6.054，P=0.014)，见表1。

表1 A组与B组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 实验室指标比较 治疗前，2组CA19-9、CA242、HSP60及VEGF、HIF-1α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后，2组CA19-9、CA242、HSP60及VEGF、HIF-1α水平低于治疗前，且B组低于A组(P<0.01)，见表2。

表2 A组与B组治疗前后实验室指标比较

2.3 不良反应比较 B组不良反应总发生率为2.50%，与A组的12.50%比较，差异无统计学意义(χ2=1.622，P=0.203)，见表3。

表3 A组与B组不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

大肠癌是临床常见的恶性肿瘤类型，该病症病死率较高，对人们的生命健康产生的危害较大，需加强重视。近年随着人们生活、饮食习惯的变化等因素导致该病发病率呈逐年增长趋势，且逐渐呈年轻化，明显影响患者的日常生活，如患者可见明显的粪便性状改变，伴有便血，则腹痛症状明显，一部分患者可见腹部肿块，随着病情进展可出现消瘦、恶病质、腹腔积液等症状，严重降低患者的生活质量[4]。大肠癌初期症状并不明显，易被误诊漏诊，因此多数患者在确诊时已处于中晚期，导致治疗难度增大[5]。临床常采用化疗治疗大肠癌，标准一线化疗可较好地控制疾病进展，延长患者生存期，避免肿瘤细胞转移，且二线治疗也可以获得明显的治疗效果，但针对部分经二线及以上治疗失败的患者尚缺乏全新的有效手段，影响此类患者的生存质量[6]。随着医疗技术的进步，临床逐渐提出新型的治疗理念，尤其是分子靶向药物的出现为晚期大肠癌患者的治疗提供了全新的思路[7]。阿帕替尼属于新型靶向药物，可有效抑制肿瘤细胞生成，阻断新血管生成，抑制信号通路，对于二线及以上治疗失败的癌症患者具有良好的控制效果，有助于延长患者的生存周期[8-11]。研究表明，大肠癌患者的HIF-1α、VEGF与病情进展及癌细胞转移、侵袭等存在相关性，可能会诱发肿瘤微血管生成，加速病症进展。阿帕替尼属于新型的小分子血管内生长因子受体-2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制剂，可促使患者体内的部分因子进行有效结合，减少并抑制肿瘤血管生成，进而降低肿瘤细胞转移风险，诱导细胞凋亡，故可根据患者上述指标来判定病情进展情况[12]。此外，阿帕替尼的药物安全性良好，患者自身耐受性良好[13]。

本研究结果显示，B组临床缓解率高于A组，表明与常规化疗相比，常规化疗联合阿帕替尼治疗二线及以上治疗失败的晚期大肠癌患者的效果更佳，可明显提高患者疾病缓解率，有利于较好地控制病情进展，延长患者生存期，提高生存质量。本研究结果显示，治疗4周后，2组CA19-9、CA242、HSP60水平低于治疗前，且B组低于A组，表明常规化疗治疗二线及以上治疗失败的晚期大肠癌患者也可降低肿瘤标志物水平，但常规化疗联合阿帕替尼治疗对肿瘤标志物的改善效果更佳，可更有效地控制病情进展，抑制肿瘤细胞生成，降低病症对患者日常生活产生的不良影响。本研究治疗4周后，2组VEGF、HIF-1α水平低于治疗前，且B组低于A组，表明常规化疗联合阿帕替尼治疗二线及以上治疗失败的晚期大肠癌患者的效果优于常规化疗，联合治疗可更有效地抑制新血管生成，有利于控制病情进展。本研究结果还显示，2组不良反应总发生率比较无差异，表明在常规化疗的基础上加用阿帕替尼并不会增加药物不良反应，有利于促使患者及早恢复。

综上所述，常规化疗联合阿帕替尼治疗二线及以上治疗失败的晚期大肠癌患者的效果优于常规化疗，可较好地降低肿瘤标志物水平，抑制病情进展及肿瘤新血管生成，且安全性较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。