替加环素联合头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗颅脑手术后泛耐药鲍曼不动杆菌致颅内感染的临床疗效

伊鹏

颅内感染为神经系统疾病患者术后出现的一种常见并发症，而鲍曼不动杆菌(Ab)是一种典型的革兰阴性菌(氧化酶呈阴性)，其作为一种条件致病菌，是医源性感染的常见诱因。有报道指出，在颅脑手术后并发颅内感染的患者中，由Ab引起的颅内感染占30%～40%，而由其造成的病死率高达33%～72%[1]。另有研究发现，近年Ab对多种抗生素的耐药率均>60%，如碳青霉烯类、亚胺培南及美罗培南等[2]。所以，针对颅脑手术患者，如何对泛耐药鲍曼不动杆菌(XDR-Ab)引起的术后颅内感染进行有效治疗，已经成为目前神经外科研究的重、难点。头孢哌酮钠舒巴坦钠是一种复合制剂，但近年随着抗菌药物在临床中的广泛应用，多种细菌对抗菌药物的耐药性正在不断增加。替加环素是一种具有新型广谱活性的抗生素，属于甘氨酰四环素类药物，对于多种耐药菌均有较好的抗菌活性，但有关其在清除XDR-Ab方面的报道较少，且作用机制尚未完全明晰。现观察替加环素联合头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗颅脑手术后XDR-Ab致颅内感染的临床疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年4月—2022年4月龙岩人民医院收治的90例颅脑手术后XDR-Ab致颅内感染患者为研究对象，将其按照随机数字表法分成A组(n=45)与B组(n=45)。A组：男25例，女20例；年龄25～65(43.67±4.12)岁；原发性疾病：重型颅脑外伤21例，脑出血16例，颅内肿瘤8例。B组：男27例，女18例；年龄26～66(43.59±4.25)岁；原发性疾病：重型颅脑外伤19例，脑出血17例，颅内肿瘤9例。2组性别、年龄、原发性疾病比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会批准(批号2020069)，患者对本研究均知情同意。

1.2 病例选择标准 纳入标准：(1)符合《医院感染诊断标准与监测技术》[3]中有关颅内感染的诊断标准；(2)经药敏试验联合脑脊液细菌学培养确诊为XDR-Ab感染；(3)存在颅内压异常增高情况；(4)脑膜刺激征呈现为阳性；(5)行手术治疗。排除标准：(1)免疫、血液系统严重障碍者；(2)合并其他部位感染或全身感染者；(3)对本研究所用药过敏者；(4)合并重要脏器(如心、脑、肾等)功能障碍者；(5)患有恶性肿瘤、精神类疾病者。

1.3 治疗方法 2组均先给予基础治疗，如纠正水电解质平衡、抗感染、吸氧等。A组在基础治疗上给予头孢哌酮钠舒巴坦钠[福安药业集团庆余堂制药有限公司生产，国药准字H20174042，规格：0.75 g(头孢哌酮0.5 g+舒巴坦0.25 g)]3 g加入0.9%氯化钠溶液100 ml静脉滴注，1次/8 h。B组基于A组联合替加环素(江苏豪森药业集团有限公司生产，国药准字H20123394，规格：50 mg)100 mg加入0.9%氯化钠溶液100 ml中静脉滴注，1次/12 h。2组均连续治疗30 d。

1.4 观察指标与方法 (1)XDR-Ab清除率。清除判定标准：若经脑脊液细菌学培养显示XDR-Ab呈现为阴性，即完全清除；若经脑脊液细菌学培养显示XDR-Ab清除率≥20%，即部分清除；若XDR-Ab清除率<20%，即未清除；若XDR-Ab增加≥20%，即替换[4]。总清除率=完全清除率+部分清除率。(2)血清炎性因子。分别在治疗前及治疗30 d后采集患者空腹静脉血5 ml，进行离心处理得血清后，采用Indiko PlusTM台式全自动生化分析仪检测血清C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)，所用方法为酶联免疫吸附试验。(3)脑脊液指标。分别在治疗前及治疗30 d后抽取患者脑脊液5 ml，采用Attune NxT流式细胞仪对脑脊液多核细胞、白细胞计数(WBC)进行测定，另用全自动生化分析仪对脑脊液蛋白质、糖水平进行检测。(4)不良反应。如皮疹、腹泻及呕吐等。

1.5 临床疗效判定标准 以《抗菌药物临床应用指导原则》[5]为参照，制定本研究的疗效判定标准：若患者治疗后症状消失，病原学检测结果为阴性，血常规检查结果正常，即痊愈；若治疗后病原学检测结果为阴性，血常规结果、临床症状均有明显改善，即为显效；若症状有一定改善，XDR-Ab呈阳性，但病原菌培养显示菌落数减少，血常规指标有一定改善，即有效；未满足上述标准，即为无效。总有效率=痊愈率+显效率。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 A组痊愈18例(40.00%)，显效17例(37.78%)，有效10例(22.22%)，无效0例，总有效率为77.78%。B组痊愈24例(53.33%)，显效19例(42.22%)，有效2例(4.44%)，无效0例，总有效率为95.56%。与A组比较，B组总有效率更高(χ2=6.153，P=0.013)。

2.2 XDR-Ab清除率比较 与A组相比，B组XDR-Ab清除率更高(χ2=3.920，P=0.047)，见表1。

表1 A组与B组XDR-Ab清除率比较 [例(%)]

2.3 血清炎性因子水平比较 治疗前，2组血清CRP、PCT、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗30 d后2组血清CRP、PCT、TNF-α水平较治疗前降低(P<0.01)；治疗30 d后，B组血清CRP、PCT、TNF-α水平较A组低(P<0.01)，见表2。

表2 A组与B组治疗前后血清炎性因子水平比较

2.4 脑脊液指标比较 治疗前，2组脑脊液蛋白质、糖、多核细胞、WBC比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗30 d后2组脑脊液蛋白质、多核细胞、WBC较治疗前降低，脑脊液糖水平较治疗前升高(P<0.01)；治疗30 d后，B组脑脊液蛋白质、多核细胞、WBC较A组低，脑脊液糖水平较A组高(P<0.01)，见表3。

表3 A组与B组治疗前后脑脊液指标比较

2.5 不良反应比较 2组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.137，P=0.711)，见表4。

表4 A组与B组不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨 论

随着交通、建筑行业的持续发展，使得颅脑损伤人数不断增多，另外，随着人们生活质量的不断提高，受不良生活、饮食习惯等因素影响，患颅内肿瘤、各种脑血管疾病的人数也呈逐年且快速增加趋势，在此背景下，行颅脑手术的人数日渐增多，而发生颅内感染的人数也随之增加[6]。XDR-Ab对多种抗菌药物均存在较高的耐药性，由于其能够吸附在呼吸道、皮肤表面及医疗器械上，且对高温、化学消毒剂等的耐受力较强，易导致ICU获得性感染[7]。有报道指出，在颅脑手术患者中，由XDR-Ab致颅内感染的病死率高达50%[8]。因此，做好这方面的防治工作十分必要且关键。

目前，临床多采用药物来防治XDR-Ab致颅内感染，常用药物有头孢哌酮钠舒巴坦钠、替加环素等。头孢哌酮钠舒巴坦钠作为一种复合药物，由钠舒巴坦钠、头孢哌酮按照一定流程融合而成，其中，头孢哌酮能够通过结合于细菌青霉素结合蛋白，将Ab细胞壁的修复与合成进行阻断，以此来抑制细菌生长、繁殖，加速其凋亡；钠舒巴坦钠能够对Ab的β-内酰胺酶活性实施有效抑制，与此同时，还能够对头孢哌酮提供保护，使其免受裂解[9]。有研究指出，钠舒巴坦钠通过结合于头孢哌酮，可以促进药物的抗菌活性大幅度提高[10]，但需强调的是，在面对XDR-Ab时，头孢哌酮钠舒巴坦钠的血—脑脊液屏障通透性较差，故其对患者颅脑中XDR-Ab的清除效果不理想，需要与其他药物联合来施治。

替加环素一种米诺环素衍生物，同时也是一种新型四环素类抗生素，其能够通过结合XDR-Ab的核糖体，对其内部的氨基酰—心室核苷酸进行抑制，预防其进入到核糖体A位中，阻止XDR-Ab蛋白质的异常合成，以此达到抗菌的目的。有研究发现，将四环素类抗生素与头孢哌酮钠舒巴坦钠相联合，能够改善血清炎性因子，加速症状消退速度，获得更理想的效果[11]。有报道指出，替加环素对于多种耐碳青霉烯类Ab的抗菌活性均较高[12]。本研究结果显示，与A组比较，B组XDR-Ab清除率、治疗总有效率均升高，提示替加环素能够更好地对诱发颅内感染的XDR-Ab进行清除，加速患者的病情转归。

XDR-Ab诱发术后颅内感染患者会有脑脊液蛋白质、多核细胞、WBC升高等情况出现，同时脑脊液中糖水平会出现大幅下降，尤其是病情严重者，其水平可降至<0.5 mmol/L[13]，且伴随着感染程度的不断加重，机体内的炎性反应也会随之升高。有研究指出，TNF-α、PCT、CRP为机体炎性反应的敏感指标，其

水平升高，提示XDR-Ab致颅内感染患者有着较严重的炎性反应，即存在着较严重的感染情况。本研究结果显示，与A组比较，B组治疗后的血清炎性因子(TNF-α、PCT、CRP)及脑脊液中的多核细胞、蛋白质、WBC均更低，而脑脊液糖水平升高，提示替加环素联合头孢哌酮钠舒巴钠能够加速患者病情的转归，更好地改善机体的炎性反应。这是因为替加环素可通过清除XDR-Ab，抑制细菌内毒素的不断释放，缓解或减轻颅内感染对颅内组织造成的各种损伤，从而实现脑脊液蛋白质、多核细胞、WBC及炎性反应指标水平的降低，促进脑脊液糖含量升高，达到加速病情转归的目的。另从本研究结果可知，2组不良反应总发生率间无明显差异，提示加用替加环素，不会增加患者不良反应，其原因在于替加环素进入机体血液循环后，以病原菌核糖体作为主要作用对象，不会影响或较小影响机体细胞，故有着较高的用药安全性。

综上所述，替加环素联合头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗颅脑手术后XDR-Ab致颅内感染有着较好的治疗效果，可提高XDR-Ab清除率，改善脑脊液指标及减轻机体炎性反应，且安全性较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。