ICU 机械通气患者镇静剂耐受发生的影响因素分析

黄 兵 唐志红 唐 荔

1.四川大学华西医院呼吸与危重症医学科，四川成都 610041；2.四川大学华西医院重症医学科，四川成都 610041

镇静是重症医学科（intensive care unit，ICU）常用的治疗手段，用于提高患者的睡眠质量，减少痛苦和恐惧，避免因躁动增加各器官的代谢负担，使患者配合治疗。在临床实践过程中发现，使用镇静后，药物用量常会逐渐增加，机体出现耐受，导致镇静效果不佳[1-3]。药物耐受性是指在一段时间内给予恒定剂量的药物，药物效应渐进性减少，需要增加剂量才能达到最初低剂量产生的效果[4]。ICU 患者对镇静剂产生耐受后，常会面临镇静不足而导致的呼吸浅促、潮气量减少、心率增快等反应，进一步产生躁动不安、人机对抗等情况，甚至可能发生非计划拔管、受伤等严重后果，而医务人员为了能够让患者达到镇静目标，可能会采取增加镇静药剂量，造成过度使用镇静药物，镇静费用及镇静药物相关并发症增加。本研究旨在了解重症患者镇静剂耐受的发生现状并探讨其相关因素，为相关临床实践和研究提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2017 年2 月至2021 年3 月四川大学华西医院372 例接受镇痛镇静治疗的气管插管机械通气患者为研究对象，根据是否发生镇静剂耐受将其分为耐受组（60 例）和非耐受组（312 例）。纳入标准：持续使用镇静镇痛剂治疗的机械通气。排除标准：入科时格拉斯哥昏迷评分＜8 分。本研究取得四川大学华西医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 收集资料 收集患者临床资料，包括年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）评分、吸烟史、饮酒史、镇静剂使用时间、反复间断推注镇静剂情况。由3 名研究者通过查阅研究对象的电子病历资料和检查报告，核对后进行录入。

1.2.2 镇静剂耐受的判断 由于目前没有明确的镇静剂耐受定义，本研究在查阅文献和咨询相关专家的基础之上[6-7]，将镇静剂耐受定义为达到镇静目标一段时间后，需要增加至少一倍及以上的剂量才能维持相同的镇静目标，或者是更换新镇静剂后新镇静剂用量增加至少一倍及以上才能维持相同的镇静目标。以上两种情况发生一种即判断为镇静剂耐受。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0 对所得数据进行统计学分析，正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验，偏态分布计量资料的描述以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用秩和检验。计数资料采用例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验。采用logistic 回归模型分析影响因素。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较

耐受组年龄、APACHEⅡ评分低于非耐受组，体重指数，饮酒史、反复间断推注者占比高于非耐受组，镇静剂使用时间长于非耐受组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 镇静药耐受发生的影响因素分析

将是否发生耐受作为因变量（是=1，否=0），将单因素分析中差异有统计学意义的变量作为自变量，采用向前步进法进行logistic 回归分析，自变量赋值情况见表2，变量的入选标准是P ＜0.05，剔除标准是P ＞0.10（分析过程中BMI 被剔除）。多因素分析显示，年龄、APACHEⅡ评分、饮酒、镇静剂使用时间、反复间断推注均为镇静剂耐受的独立影响因素（P ＜0.05）。见表3。

表2 自变量赋值情况

表3 镇静药耐受发生的影响因素分析

3 讨论

3.1 镇静药耐受的发生特征

本研究耐受组纳入60 例，占所有研究对象的16.1%（60/372），与其他学者结论一致[8]。患者对镇静药产生耐受后医务人员被迫增加药物用量，镇静药物蓄积，使患者呼吸、循环功能受抑制，咳嗽排痰能力减弱，增加肺部感染机会，延长机械通气时间及住院时间，也会增加ICU 获得性肌无力的发生[1]。耐受是生物体内适应性变化的结果，药物清除增加和靶受体脱敏等可能会促进耐受的形成[9]，提示对镇静药物适应性较好的患者及药物代谢快的患者易产生耐受，应加强对这类患者的关注。

3.2 镇静药耐受相关因素

本研究多因素分析结果显示，年龄、APACHEⅡ评分、饮酒、反复间断推注镇静剂、镇静剂使用时间是发生镇静耐受的影响因素。BMI 未能进入回归方程，可能是由于该因素与其他影响因素之间有一定的相互联系，导致虽然单因素分析有意义，但多因素分析时其作用被更强的因素掩盖或影响而无明显作用。

3.2.1 年龄、APACHEⅡ评分 年龄、APACHEⅡ评分对镇静剂耐受发生有影响，可能与年龄较小、病情较轻的患者新陈代谢更旺盛，更能适应镇静药物有关。Weerink 等[10]研究发现右美托咪定的敏感性随着年龄的增长而增加。因此，临床确定患者镇静剂用量时应关注其年龄和APACHEⅡ评分。

3.2.2 饮酒 这一研究结果与de Wit 等[11]的研究结果一致。可能的发生机制为镇静剂和酒精之间产生的交叉耐受，以及细胞色素P450 酶的作用增加了物质的代谢有关[9,12]。细胞色素P450 酶是一种以铁卟啉为辅基的蛋白质，不仅分布于肝脏，小肠和肾脏中也有表达[13]。患者的镇静深度与镇静药的剂量呈依赖关系，镇静剂被很快代谢后，需要增加镇静药剂量以达到原来的镇静水平。细胞色素P450 酶负责多种治疗药物的代谢[14]。西咪替丁、红霉素和其他细胞色素P450 酶抑制剂可以减慢镇静剂的代谢速度[15]。对于有饮酒史的患者，可以采取半开放式探视制度，家属进入床旁陪护，在患者精神症状好转后结束探视，从而减少苯二氮唑类镇静药物的剂量[16]。

3.2.3 反复间断推注 本研究显示，反复间断推注镇静剂与镇静耐受有关。浅镇静时，气管插管患者需要接受口腔护理、伤口换药、抽血、纤维支气管镜检查等操作，这些操作对患者来说刺激较强，为了减少刺激，医务人员操作之前会临时推注镇静剂[17]。镇静剂持续静脉泵入期间反复间断推注，引起较高的累积剂量，患者的适应性变化引起耐受[9]。所以当患者适应较高剂量后，只有上调镇静剂用量才能维持原来的镇静水平。临床工作者应当重视反复推注镇静剂导致的耐受现象，可制订相应的管理制度，规范镇静药物的使用，加强镇静剂使用知识的宣传和培训，强化合理使用镇静剂的观念，尽量避免不必要的镇静剂临时推注，从而减少耐受现象的发生。

3.2.4 镇静剂使用时间 本研究显示，用药时间长与镇静药物耐受有关。持续镇静治疗1 周以上，即可产生药物耐受[15]，长时间使用镇静剂造成药物蓄积，机体代偿机制引起耐受。为避免镇静剂蓄积，在定期评估的基础上对需要深度镇静的患者，如急性呼吸窘迫综合征患者，可实施每日唤醒以减少镇静药用量[18-24]，唤醒期间须严密观察，避免镇静状态破坏后躁动，氧耗增加甚至气管插管拔出[25-29]。

本研究存在一定的局限性：①病历资料的收集采用回顾性方法，可能导致一些必要的因素收集不到；②因目前为止，关于镇静剂耐受没有明确的定义，故本研究在查阅大量文献及咨询专家后，自行对其进行了定义。综上所述，重症患者镇静剂耐受发生率较高，需要引起临床工作者的重视。对于易产生镇静剂耐受的患者，临床应尽量缩短镇静药的使用时间，避免反复临时推注镇静药物，从而减少镇静药耐受的发生。本研究为小样本、单中心、回顾性研究，在今后的研究中，可以考虑开展前瞻性、多中心、大样本的研究设计，或构建风险预测模型，更深入地探讨重症患者镇静剂耐受的影响因素。